Вифенд в порошке — инструкция по применению

Инструкция по применению вифенда в порошке, описание действия препарата, показания к применению порошка вифенда, взаимодействие с другими лекарствами, применение вифенда (порошок) при беременности. Инструкции: Вифенд в таблетках;
Торговое название: Вифенд®
Международное название: Вориконазол
Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
J Противомикробные средства для системного применения
J02 Противогрибковые средства для системного применения
J02A Противогрибковые средства для системного применения
J02A C Производные триазола
Фарм. группа:
Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Вориконазол. Код АТХ J02АС03
Условия хранения:
При температуре не выше 25 ºС. Восстановленный раствор хранят при температуре от 2 до 8 ºC не более 24 часов.
Срок хранения:
3 года Не использовать после истечения срока годности
Условия продажи: По рецепту
Описание: Лиофилизат белого цвета

Состав вифенда в порошке

Один флакон содержит
Бір құтының құрамында

Активное вещество вифенда

вориконазол 200 мг
200 мг вориконазол

Вспомогательные вещества в вифенде

натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина
β-циклодекстрин сульфобутил эфирінің натрий тұзы

Показания к применению порошка вифенда

  • лечение инвазивного аспергиллеза
  • лечение кандидемии у пациентов без нейтропении
  • лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C. krusei)
  • лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium.
Вифенд® следует применять, главным образом, у пациентов с прогрессирующими и потенциально жизнеугрожающими инфекциями.
  • инвазиялық аспергиллезді емдеуде
  • нейтропениясыз емделушілердегі кандидемияны емдеуде
  • Candida текті зеңдерден (соның ішінде C.krusei) туындаған, флуконазолға төзімді күрделі инвазиялық жұқпаларды емдеуде
  • Scedoaporium және Fusarium текті зеңдерден туындаған ауыр зеңді жұқпаларды емдеуде.
Вифендті®, ең алдымен, үдемелі және өмірге қатер төндіретін жұқпаларға шалдыққан емделушілерде қолдану керек.

Противопоказания вифенда в порошке

  • гиперчувствительность к вориконазолу или любым компонентам препарата
  • одновременное применение Вифенда® и субстратов CYP3A4: терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина
  • одновременное применение Вифенда® и сиролимуса
  • одновременное применение Вифенда® с рифабутином, рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом)
  • одновременное применение Вифенда® с дозами эфавирензы 400 мг или выше
  • одновременное применение Вифенда® с высокими дозами ритонавира (400мг и выше два раза в день)
  • одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4
  • одновременное применение Вифенда® и зверобоя
  • вориконазолға немесе препараттың кез келген компоненттеріне аса жоғары сезімталдық
  • Вифенд® пен СҮР3А4 субстраттарын: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид немесе хинидинді бір мезгілде қолдану
  • Вифенд® пен сиролимусты бір мезгілде қолдану
  • Вифендті® рифабутинмен, рифампицинмен, карбамазепинмен және ұзақ әсер ететін барбитураттармен (мысалы, фенобарбитал) бір мезгілде қолдану
  • Вифендті® 400 мг немесе одан жоғары эфавиренз дозаларымен бір мезгілде қолдану
  • Вифендті® ритонавирдің жоғары дозаларымен (күніне екі рет 400 мг және одан жоғары) бір мезгілде қолдану
  • СҮР3А4 субстраттары болып табылатын қастауыш алкалоидтарын (эрготамин, дигидроэрготамин) бір мезгілде қолдану
  • Вифенд® пен шайқурайды бір мезгілде қолдану

Побочные действия порошка вифенда

Очень часто
  • нарушения зрения (включая измененное/усиленное зрительное восприятие, расплывчатое зрение, изменение цветового восприятия, фотофобия)
  • лихорадка
  • сыпь
  • тошнота, рвота, диарея, боль в животе
  • головная боль
  • периферические отеки
Часто
  • синусит
  • тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, геморрагическая сыпь, панцитопения
  • головокружение, тремор, парестезии
  • гипокалиемия
  • гипогликемия
  • галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, тревога, страх
  • отек легких
  • снижение артериального давления (АД)
  • тромбофлебит, флебит
  • дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс
синдром
  • хейлит, гастроэнтерит
  • зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура
  • боль в спине
  • озноб, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром
  • реакция/воспаление в месте введения
Нечасто
  • лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения
  • аллергические реакции, анафилактоидные реакции, включающие покраснение, лихорадку, потение, тахикардия, чувство сдавления в груди, одышка, головокружение, тошнота, зуд, и сыпь (симптомы возникали во время инфузий внутривенных лекарственных форм Вифенда®)
  • недостаточность коры надпочечников
  • гиперхолестеринемия
  • гипонатриемия
  • атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипестезия, нистагм, обморок
  • нарушение вкусового восприятия
  • блефарит, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, склерит, диплопия
  • предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, наджелудочковая/желудочковая тахикардия (включая мерцание желудочков), удлинение интервала QT
  • дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек горла, припухлость языка, перитонит, диспепсия, запор
  • холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность
  • экзема, псориаз, аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, ангионевротический отек
  • артрит
  • повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия
  • повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит
Редко
  • гипертиреоз, гипотиреоз
  • синдром Гиенна-Барре, экстрапирамидный синдром, судороги, сонливость во время инфузии
  • бессонница, энцефалопатия
  • периферическая нейропатия
  • кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, движение глазных яблок
  • снижение слуха, звон в ушах
  • полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «пируэт»
  • лимфангиит
  • псевдомембранозный колит
  • повышение показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, холестаз
  • почечный тубулярный некроз
  • печеночная кома
  • токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, дискоидная красная волчанка, псевдопорфирия
Неизвестно
  • плоскоклеточный рак кожи
  • периостит
Өте жиі
  • көрудің нашарлауы (көру арқылы қабылдаудың өзгеруін/күшеюін, бұлыңғыр көруді, түс арқылы қабылдаудың өзгеруін, фотофобияны қоса)
  • қызба
  • бөртпе
  • жүрек айну, құсу, диарея, іштің ауыруы
  • бас ауыру
  • шеткергі ісінулер
Жиі
  • синусит
  • тромбоцитопения, анемия (соның ішінде макроцитарлы, микроцитарлы, нормоцитарлы, мегалобластты, апластикалық), лейкопения, геморрагиялық бөртпе, панцитопения
  • бас айналу, тремор, парестезиялар
  • гипокалиемия
  • гипогликемия
  • елестеулер, сананың шатасуы, депрессия, мазасыздық, үрейлену, қорқыныш
  • өкпенің ісінуі
  • артериялық қысымның (АҚ) төмендеуі
  • тромбофлебит, флебит
  • тыныс алу жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром
  • хейлит, гастроэнтерит
  • қышыну, макулопапулезді бөртпе, терінің фотосезімталдық реакциялары, алопеция, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, пурпура
  • арқаның ауыруы
  • қалтырау, астения, кеуде тұсының ауыруы, тұмау тәрізді синдром
  • енгізген жердегі реакция/қабыну
Жиі емес
  • лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, диссеминацияланған тамырішілік ұю синдромы, сүйек кеміктік қан түзілудің бәсеңдеуі
  • қызару, қызба, терлеу, тахикардия, кеуденің қысылу сезімі, ентігу, бас айналу, жүрек айну, қышыну мен бөртпе қамтылатын аллергиялық реакциялар, анафилактоидтық реакциялар (симптомдар Вифендтің® көктамырішілік дәрілік түрлерін инфузиялау кезінде туындады)
  • бүйрек үсті бездері қыртысының жеткіліксіздігі
  • гиперхолестеринемия
  • гипонатриемия
  • атаксия, ми ісінуі, гипертония, гипестезия, нистагм, естен тану
  • дәм сезудің бұзылуы
  • блефарит, көру жүйкесінің невриті, көру жүйкесі дискісінің ісінуі, склерит, диплопия
  • жүрекшелік аритмиялар, брадикардия, тахикардия, қарыншалық аритмия,қарыншаүстілік/қарыншалық тахикардия (қарыншалардың жыпылықтауын қоса), QТ аралығының ұзаруы
  • дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, тамақтың ісінуі, тілдің ісіп кетуі, перитонит, диспепсия, іш қату
  • холецистит, холелитиаз, бауырдың ұлғаюы, гепатит, бауыр жеткіліксіздігі
  • экзема, псориаз, аллергиялық дерматит, Стивенс-Джонсон синдромы, есекжем, ангионевротикалық ісіну
  • артрит
  • креатининнің көтерілуі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, гематурия
  • мочевинаның қалдық азотының жоғарылауы, альбуминурия, нефрит
Сирек
  • гипертиреоз, гипотиреоз
  • Гиенн-Барре синдромы, экстрапирамидалық синдром, құрысулар, инфузия кезіндегі ұйқышылдық
  • ұйқысыздық, энцефалопатия
  • шеткергі нейропатия
  • торқабыққа қан құйылу, мөлдір қабықтың бұлыңғырлануы, көру жүйкесінің атрофиясы, көз алмасының қозғалуы
  • естудің нашарлауы, құлақтың шыңылдауы
  • толық атрио-вентрикулярлы блокада, Гис шоғыры тармағының блокадасы, түйінді аритмиялар, қарыншалық тахикардия, «пируэт» типті көп түрлі қарыншалық пароксизмальді тахикардия
  • лимфангиит
  • жалған жарғақшалы колит
  • бауыр функциясы көрсеткіштерінің жоғарылауы (АСТ, АЛТ, сілтілік фосфатаза, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубинді қоса), сарғаю, холестаз
  • бүйректік тубулярлы некроз
  • бауыр комасы
  • уытты эпидермалық некролиз, көп түрлі эритема, дискоидты қызыл жегі, жалған порфирия
Белгісіз
  • терінің жалпақ жасушалы обыры
  • периостит

Особые указания к применению

Гиперчувствительность
Вифенд® с осторожностью должен назначаться больным с гиперчувствительностью к другим азольным препаратам.

Сердечно-сосудистые нарушения
Применение Вифенда® связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию Вифендом® (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями Вифенд® должен назначаться с осторожностью:
  • врожденное или приобретенное удлинение интервала QT
  • кардиомиопатия, в особенности при наличии сердечной недостаточности
  • синусовая брадикардия
  • существующие аритмии с клиническими симптомами
  • одновременное применение лекарственных средств с установленной способностью удлинять интервал QT. При необходимости и до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.
Гепатотоксичность
При лечении Вифендом® наблюдаются нечастые (0,1 – 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными основными заболеваниями (главным образом, злокачественными заболеваниями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторирование функции печени
Во время лечения Вифендом® рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с Вифендом®, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные явления со стороны почек
У тяжелых больных, получающих Вифенд®, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности.

Мониторирование функции почек
Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять сывороточный уровень креатинина.

Нежелательные явления со стороны зрения
Имеются постмаркетинговые сообщения о длительных побочных явлениях диска зрительного нерва. Эти явления возникали, прежде всего, у пациентов с тяжелыми заболеваниями глаз и/или одновременно назначенными препаратами, которые могут вызвать или участвовать в возникновении этих явлений.

Контроль функции поджелудочной железы
У взрослых и детей с наличием факторов риска по развитию острого панкреатита (например, недавно полученная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на фоне лечения Вифендом® необходим контроль на предмет развития панкреатита.

Дерматологические нежелательные явления
У пациентов на фоне лечения Вифендом® редко развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При развитии у пациента эксфолиативной кожной реакции лечение Вифендом® должно быть прекращено. Кроме того, лечение Вифендом® было связано с кожными реакциями фоточувствительности. Рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия солнечных лучей на фоне терапии Вифендом®. При возникновении фототоксических реакций следует обратиться за консультацией к различным специалистам и направить пациента к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены Вифенда®. У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска на фоне длительной терапии наблюдалось развития плоскоклеточного рака кожи и меланомы. Для раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи во всех случаях продолжения терапии Вифендом® несмотря на возникновение поражений, обусловленных фототоксическими реакциями, следует регулярно проводить дерматологическое обследование. Если у пациента развиваются предраковые заболевания или кожные повреждения, характерные для плоскоклеточного рака или меланомы, необходимо решение вопроса об отмене препарата.

Нежелательные явления со стороны скелета
Сообщалось о периостите у пациентов с трансплантатами во время долгосрочной терапии Вифендом®. Если у больного возникла скелетная боль и результаты рентгенологического обследования схожи с периоститом необходимо прервать прием вориконазола.

Совместный прием с другими препаратами
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина): Совместный прием вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как вориконазол по ожиданиям значительно повышает концентрации эверолимуса. В данный момент недостаточно данных, для вынесения рекомендаций по дозированию в данной ситуации.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): Совместное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному повышению Cmax и AUCt вориконазола у здоровых субъектов. Какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению этого эффекта, не было установлено. Мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных явлений рекомендуется осуществлять, если вориконазол используется после флуконазола.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4): когда вориконазол принимается вместе с эфавирензой следует повысить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450): рекомендуется тщательный мониторинг уровней фенитоина когда фенитоин принимается вместе с вориконазолом. Совместное использование вориконазола и фенитоина нужно избегать если только польза не превышает риск.
Ритонавир (сильный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Нужно избегать совместного приема вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг дважды в день) только если оценка пользы-риска оправдывает использование вориконазола.

Метадон (субстрат CYP3A4): повышенные концентрации метадона в плазме связаны с токсичностью, включая продление интервала QT. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений и токсичности, связанный с метадоном во время совместного применения. Может быть необходимо снижение дозы метадона.

Краткодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): Следует рассмотреть снижение дозы алфентанила, фентанила и других краткодействующих опиатов схожих по структуре с алфентанилом и метаболизируемых с помощью CYP3A4 (например, суфентанил) при совместном приеме с вориконазолом, так как период полувыведения алфентанила продлен в 4 раза при совместном приеме алфентанила с вориконазолом и совместное использование вориконазола с фентанилом привело к повышению средних значений AUC0-∞ фентанила 1.4 раза. Может быть необходим частый мониторинг нежелательных явлений, связанных с опиатами (включая длительный период обследования дыхательной системы).

Долгодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): следует рассмотреть снижение дозы оксикодона и других долгодействующих опиатов метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например гидрокодон) при совместном приеме с вориконазолом. Частый мониторинг нежелательных явлений связанных с опиатами может быть необходим.

Применение у детей
Безопасность и эффективность у детей младше двух лет не установлена. Вифенд® показан у детей в возрасте два года и старше. Как у детей, так и у взрослых, должны контролироваться функции печени. У детей от 2 до 12 лет может быть ограничена оральная биодоступность вориконазола при наличии нарушенного всасывания и очень низкой массы тела по возрасту. В таком случае рекомендуется внутривенное введение Вифенда®.

Беременность и период лактации
Адекватной информации о применении Вифенда® у беременных женщин нет. Вифенд® не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Выведение Вифенда® с грудным молоком не изучалось. Вифенд® не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Вифенд® может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники.
Аса жоғары сезімталдық
Вифенд® басқа да азолды препараттарға аса жоғары сезімталдығы бар науқастарға абайлап тағайындалуы тиіс.

Жүрек-қантамырлық бұзылулар
Вифендті® қолдану электрокардиограммадағы QТ аралығының ұзаруымен байланысты болады, бұл Вифендпен® ем алып жүрген емделушілерде (осы асқынудың дамуына ықпал ететін кардиоуытты химиялық ем, кардиомиопатия, гипокалиемия және қатарлас ем сияқты көптеген қауіп факторлары бар ауыр науқасқа шалдыққан емделушілерде) сирек болатын қарыншалардың жыпылықтау-дірілдеу жағдайларымен қатар жүреді. Мынадай әлеуетті проаритмиялық жай-күйлері бар емделушілерге Вифенд® сақтықпен тағайындалуы тиіс:
  • туа біткен немесе жүре пайда болған QT аралығының ұзаруы
  • кардиомиопатия, әсіресе, жүрек жеткіліксіздігі болғанда
  • синустық брадикардия
  • клиникалық симптомдарымен бұрыннан бар аритмиялар
  • QT аралығын ұзартуға қабілеттілігі анықталған дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану. Қажет болса, вориконазолмен емдеу басталғанша да, ем кезінде де гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды анықтау және түзету керек.
Гепатоуыттылығы
Вифендпен® емделгенде бауыр тарапынан болатын күрделі реакциялардың жиі емес (0,1-1%) жағдайлары (клиникалық көрініс беретін гепатит, соның ішінде өліммен аяқталатын холестаз және шұғыл сипатты бауыр жеткіліксіздігін қоса) байқалады. Бауыр тарапынан болатын қолайсыз құбылыстар, негізінен, күрделі негізгі аурулары бар (ең алдымен, қатерлі қан аурулары) науқастарда байқалады. Қандай да бір қауіп факторлары жоқ науқастарда, гепатит пен сарғаюды қоса, бауыр тарапынан өткінші реакциялар байқалады. Бауыр функциясының бұзылуы әдетте қайтымды және емдеуді тоқтатқаннан кейін басылады.

Бауыр функциясына мониторинг жасау
Вифендпен® емделу кезінде бауыр функциясын, әсіресе, бауыр сынамаларын және билирубинді ұдайы бақылау ұсынылады. Вифендпен® байланысты болуы мүмкін бауыр ауруларының клиникалық белгілері білінгенде емдеуді тоқтатудың мақсатқа сай болуын талқыға салу қажет.

Бүйрек тарапынан қолайсыз құбылыстар
Вифенд® алатын ауыр науқастарда жедел бүйрек жеткіліксіздігі дамыған жағдайлар байқалды.

Бүйрек функциясына мониторинг жасау
Бүйрек функциясының бұзылу белгілерін анықтау мақсатында науқастарды бақылау керек. Ол үшін зертханалық зерттеулер жүргізу, атап айтқанда, сарысулық креатинин деңгейін анықтау қажет.

Көру тарапынан жағымсыз құбылыстар
Көру жүйкесі дискісінің ұзаққа созылатын жағымсыз құбылыстары туралы постмаркетингтік хабарламалар бар. Бұл құбылыстар, бәрінен бұрын, ауыр көз аурулары бар және/немесе осы құбылыстарды туындатуы және/немесе олардың пайда болуына қатысуы мүмкін препараттар бір мезгілде тағайындалған емделушілерде пайда болған.

Ұйқы безі функциясын бақылау
Жедел панкреатит дамуы бойынша қауіп факторлары бар ересектер мен балалар (мысалы, таяуда алынған химиялық ем, гематопоэздік діңді жасушалар трансплантациясы (ГДЖТ)) Вифендпен® емделу аясында панкреатит дамуы тұрғысынан бақылану қажет.

Дерматологиялық қолайсыз құбылыстар
Емделушілерде Вифендпен® емделу аясында Стивенс-Джонсон синдромы сияқты эксфолиативті тері реакциялары сирек дамыған. Емделушіде эксфолиативті тері реакциясы дамығанда Вифендпен® емдеу тоқтатылуы тиіс. Ол өз алдына, Вифендпен® емдеу терінің фотосезімталдық реакцияларымен байланысты болған. Вифендпен® емделу аясында күн сәулесінің қарқынды немесе ұзақ әсеріне ұшырамауға кеңес беріледі. Фотоуыттану реакциялары пайда болғанда әртүрлі мамандардан кеңесіне жүгініп, емделушіні дерматологқа жолдаған жөн. Вифендті® тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Терінің фотосезімталдық реакциялары және қосымша қауіп факторлары бар емделушілерде ұзаққа созылған ем аясында терінің жалпақ жасушалы обыры немесе меланома дамуы байқалған. Фотоуыттылық реакцияларынан болатын зақымданулардың пайда болуына қарамастан, Вифендпен® емдеу жалғастырылатын барлық жағдайларда терінің обыр алдындағы ауруларын ертерек анықтау және емдеу үшін ұдайы дерматологиялық тексеру жүргізген жөн. Егер емделушіде обыр алдындағы аурулар немесе жалпақ жасушалы обырға және меланомаға тән тері зақымданулары дамыса, препаратты тоқтату мәселесін шешу қажет.

Қаңқа тарапынан қолайсыз құбылыстар
Вифендпен® ұзақ мерзімді емдеу кезінде трансплантаттары бар емделушілердегі периостит жөнінде хабарланған. Егер науқаста қаңқа ауруы білінсе және рентгенологиялық тексеру нәтижелері периоститпен ұқсас болса, вориконазол қабылдауды үзу қажет.

Басқа препараттармен бірге қабылдау
Эверолимус (CYP3A4 субстраты, Р-гликопротеин субстраты): Вориконазолды эверолимуспен бірге қабылдау ұсынылмайды, өйткені вориконазол күтілуіне сай эверолимус концентрацияларын едәуір арттырады. Қазіргі сәтте осы жағдайда дозалануы туралы нұсқау беру үшін деректер жеткіліксіз.

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): Вориконазол мен флуконазолды ішу арқылы бірге қолдану дені сау тұлғалардағы вориконазол Cmax және AUCt мәндерінің едәуір артуына әкелді. Вориконазол мен флуконазол дозаларын азайту және/немесе қолдану жиілігінің қайсысы осы әсердің жоғалуына әкелуі мүмкін екені анықталмаған. Егер вориконазол флуконазолдан кейін пайдаланылса, вориконазолмен байланысты қолайсыз құбылыстарға мониторинг жасау ұсынылады,

Эфавиренз (CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты): вориконазол эфавирензбен бірге қабылданғанда вориконазол дозасын әр 12 сағат сайын 400 мг дейін арттыру керек және эфавиренз дозасы әр 24 сағат сайын 300 мг дейін азайтылуы тиіс.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы): фенитоин вориконазолмен бірге қабылданғанда фенитоин деңгейлеріне мұқият мониторинг жасау ұсынылады. Егер пайдасы қатерінен артық болмаса, вориконазол мен фенитоинді бірге пайдаланбау керек.

Ритонавир (CYP450 күшті индукторы, CYP3A4 тежегіші және субстраты): Егер пайда-қауіп бағасы вориконазол пайдалануды ақтаса ғана, вориконазол мен төмен дозадағы ритонавирді (күніне екі рет 100 мг) бірге қабылдаудан аулақ болу керек.

Метадон (CYP3A4 субстраты): плазмадағы метадон концентрацияларының жоғарылауы, QT аралығының ұзаруын қоса, уыттылығымен байланысты. Бірге қолдану кезіндегі қолайсыз құбылыстарға және метадонмен байланысты уыттылығына жиі мониторинг жасау ұсынылады. Метадон дозасын азайту қажет болуы мүмкін.

Қысқа әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраты): Вориконазолмен бірге қабылдағанда алфентанил, фентанил және құрылымы жағынан алфентанилге ұқсас және CYP3A4 арқылы метаболизденетін қысқа әсер ететін басқа да апиындардың (мысалы, суфентанил) дозаларын азайтуды қарастыру керек, өйткені алфентанилдің жартылай шығарылу кезеңі алфентанилді вориконазолмен бірге қабылдағанда 4 есе ұзарған және вориконазолды фентанилмен бірге пайдалану фентанилдің орташа AUC0-∞ мәндерінің 1.4 есе артуына әкелген. Апиындармен байланысты қолайсыз құбылыстарға жиі мониторинг (тыныс алу жүйесін тексеру кезеңінің ұзаққа созылуын қоса) қажет болуы мүмкін.

Ұзақ әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраты): Вориконазолмен бірге қабылдағанда оксикодон мен CYP3A4 арқылы метаболизденетін ұзақ әсер ететін басқа да апиындардың (мысалы, гидрокодон) дозаларын азайтуды қарастыру керек. Апиындармен байланысты қолайсыз құбылыстарға жиі мониторинг жасау қажет болуы мүмкін.

Балаларда қолдану
Екі жасқа толмаған балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Вифенд® екі жастағы және одан үлкен балаларда көрсетілген. Балаларда да, ересектерде де бауыр функциясы бақылануы тиіс. 2-ден 12 жасқа дейінгі балаларда сіңу бұзылған және жасына қарай дене салмағы өте төмен болса, ішуге арналған вориконазол биожетімділігі шектеулі болуы мүмкін. Мұндай жағдайда Вифендті® көктамыр ішіне енгізу ұсынылады.

Жүктілік және лактация кезеңі
Вифендті® жүкті әйелдерде қолдану жөнінде талапқа сай ақпарат жоқ. Вифендті®, ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін болжамды қауіптен анық басым болған жағдайларды қоспағанда, жүкті әйелдерде қолдануға болмайды. Вифендтің® ана сүтімен шығарылуы зерттелмеген. Вифендті®, күтілетін пайдасы қатерінен анық асып түсетін жағдайларды қоспағанда, бала емізетін әйелдерде қолдануға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емделу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін тұрақты пайдалануы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Вифенд® көз алдының тұмандануын, көру арқылы қабылдаудың бұзылуын/күшеюін және/немесе фотофобияны қоса, көрудің өтпелі және қайтымды нашарлауын тудыруы мүмкін. Мұндай симптомдар болғанда емделушілер, мысалы, автокөлік басқару немесе күрделі техниканы пайдалану сияқты аса қауіпті әрекеттерді орындаудан аулақ болуы тиіс.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы
Перед внутривенной инфузией порошок Вифенда® следует растворить и затем дополнительно развести. Раствор для инфузий не рекомендуется для болюсного введения. Вифенд® рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1 – 3 ч. Применение у взрослых и в подгруппе подростков (от 12 до 14 лет с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 18 независимо от массы тела) Назначение Вифенда® внутривенно следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот.

Внутривенно Внутрь
Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг* Насыщающая доза – все показания (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч 400 мг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч Поддерживающая доза (после первых 24 ч) 4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч *Относится к пациентам в возрасте 15 лет и старше.

Подбор дозы
Если больные не могут переносить препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 часов, необходимо сократить внутривенную поддерживающую дозу до 3 мг/кг каждые 12 часов. Фенитоин и рифабутин могут приниматься с вориконазолом если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 5 мг/кг внутривенно каждые 12 часов. Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе. Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Применение у пожилых людей
Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек
У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента препарата – сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным Вифенд® следует назначать внутрь, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием Вифенда® внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Применение у больных с нарушением функции печени
У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать cтандартную ударную дозу Вифенда®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Вифенд® не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Данные по безопасности Вифенда® у пациентов с отклонением от нормы АСТ, АЛТ, ЩФ и общего билирубина в 5 раз выше верхней границы нормы представлены в ограниченном объеме. Применение Вифенда® сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому больным с выраженным нарушением функции печени Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. У больных с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей
Безопасность и эффективность Вифенда® у детей в возрасте менее 2 лет не установлены. В связи с этим Вифенд® не рекомендуется назначать детям младше 2 лет. Опыт применения у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок. Однако в фармакокинетических исследованиях у детей Вифенд® применяли по следующим схемам. Дети в возрасте от 2 до <12 лет и подростков (от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг)
Рекомендуемый режим дозирования следующий:

внутривенно перорально

Режим нагрузочной дозы
(первые 24 часа) 9 мг/кг каждые 12 часов Не рекомендуется

Поддерживающая доза
(после первых 24 часов) 8 мг/кг дважды в день 9 мг/кг дважды в день (максимальная доза 350 мг дважды в день) Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены. Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения; пероральный режим должен быть рассмотрен только после значительного клинического улучшения. Нужно заметить, что 8 мг/кг внутривенной дозы обеспечивают действие Вифенда® примерно в два раза выше, чем 9 мг/кг пероральной дозы.
Применение препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Вифенд® не должен вводиться одновременно с препаратами крови и концентрированными растворами электролитов, вводимыми путем быстрой инфузии, даже если две инфузии вводятся через разные внутривенные катетеры. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия должны быть откорректированы до начала терапии Вифендом.® Вифенд® нельзя вводить одновременно с другими препаратами для внутривенного введения через одну и ту же инфузионную систему или канюлю. После окончания инфузии Вифенда® инфузионную систему можно использовать для введения других препаратов для внутривенного применения.

Полное парентеральное питание (ППП)
Вифенд® может быть введен в одно время с полным парентеральным питанием, но должен быть введен из другого катетера. Если используется многоканальный катетер, раствор питательных веществ и Вифенд® должны вводиться через разные входы. Вифенд® нельзя разводить 4.2% раствором натрия бикарбоната для внутривенных инфузий. Совместимость с раствором натрия бикарбоната в других концентрациях неизвестна.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий
Вифенд® выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10мг/мл Вифенда®. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже). В конечном итоге получают раствор Вифенда®, содержащий 0,5 – 5 мг/мл. Необходимые объемы концентрата Вифенда® 10 мг/мл Масса тела (кг) Объемы концентрата Вифенда® (10 мг/мл), необходимые для приготовления:

Вифенд® представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°C до 8°C в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.
Концентрат можно разводить следующими растворами:
  • 0,9% раствор хлорида натрия для внутривенного введения
  • сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения
  • 5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения
  • 5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения
  • 5 % раствор глюкозы для внутривенного введения
  • 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенного введения
  • 0,45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения
  • 5 % раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения.
Совместимость Вифенда® с другими растворами помимо указанных выше неизвестна.
Көктамырішілік инфузияның алдында Вифенд® ұнтағын ерітіп, артынан қосымша сұйылтқан жөн. Инфузияға арналған ерітінді болюсті енгізуге ұсынылмайды. Вифендті® 1-3 сағат бойы 3 мг/кг/сағаттан аспайтын жылдамдықпен енгізу ұсынылады. Ересектерде және қосалқы топтағы жасөспірімдерде (12-ден 14 жасқа дейін дене салмағы ≥ 50 кг;15-тен 18 жасқа дейін дене салмағына қарамастан) қолдану Вифендті® өктамыр ішіне тағайындауды алғашқы күні-ақ тепе-тең жағдайға жақын арысудағы концентрациясына жету үшін ұсынылатын қанықтырушы дозадан бастау керек. Ішке қабылдау кезіндегі жоғары биожетімділігін ескеріп, клиникалық көрсетілімдері болса, препаратты көктамыр ішіне енгізуден ішу арқылы қолдануға көшуге болады. Препаратты дозалау бойынша толық ақпарат кестеде келтірілген:

Көктамыр ішіне Ішке
Дене салмағы 40 кг және одан көп емделушілер Дене салмағы 40 кг-ден аз емделушілер* Қанықтырушы доза – барлық көрсетілімдер (алғашқы 24 сағат) әр 12 сағат сайын 6 мг/кг әр 12 сағат сайын 400 мг әр 12 сағат сайын 200 мг

Демеуші доза
(алғашқы 24 сағаттан соң) әр 12 сағат сайын 4 мг/кг әр 12 сағат сайын 200 мг әр 12 сағат сайын 100 мг * 15 жастағы және одан асқан емделушілерге қатысты

Дозаны таңдау
Егер науқастар әр 12 сағат сайын 4 мг/кг дозадағы препаратты көтере алмаса, көктамырішілік демеуші дозаны әр 12 сағат сайын 3 мг/кг дейін азайту қажет. Фенитоин мен рифабутинді, егер вориконазолдың демеуші дозасы әр 12 сағат сайын көктамырішілік 5 мг/кг дейін арттырылған болса, вориконазолмен қабылдауға болады. Эфавирензді, егер вориконазолдың демеуші дозасын әр 12 сағат сайын 400 мг дейін арттырып, ал эфавиренз дозасы 50%, яғни тәулігіне бір рет 300 мг дейін азайтылса, вориконазолмен бірге қолдануға болады. ориконазолмен емді тоқтатқаннан кейін бастапқы дозасында эфавиренз қабылдауды жаңғыртқан жөн. Емдеу ұзақтығы клиникалық әсеріне және микологиялық талдау нәтижелеріне байланысты.

Егде жастағы адамдарда қолдану
Егде жастағы емделушілерде дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясы бұзылған науқастарда қолдану Бүйрек функциясының орташа немесе айқын бұзылуы бар науқастарда (креатинин клиренсі 50 мл/мин аз) препараттың қосымша компоненті – бета-циклодекстрин сульфобутил эфирінің (SBECD) жинақталуы жүреді. Мұндай науқастарға Вифендті®, қауіп пен пайда арақатынасы оның көктамыр ішіне енгізілуін ақтаған жағдайларды қоспағанда, ішке тағайындау керек. Осындай жағдайларда креатинин деңгейлерін ұдайы бақылау қажет; ол жоғарылаған жағдайда Вифендті® ішке қабылдауға көшу мүмкіндігін талқыға салған жөн. Вориконазол клиренсі 121 мл/мин гемодиализ барысында шығарылады. Төрт сағаттық гемодиализ сеансы вориконазол дозасының елеулі бөлігін шығара алмайды және оны түзету қажет болмайды. SBECD 55 мл/мин клиренспен гемодиализ барысында шығарылады.

Бауыр функциясы бұзылған науқастарда қолдану
Жеңіл немесе орташа ауыр бауыр циррозымен (Child-Pugh A және В) науқастарда Вифендтің® стандартты екпінді дозасын тағайындау, ал демеуші дозасын 2 есе азайту ұсынылады. Вифенд® ауыр сипаттағы созылмалы бауыр циррозы (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша С класы) бар емделушілерде зерттелмеген. АЛТ, АСТ, СФ қалыптан ауытқуы және жалпы билирубин жоғарғы қалып шегінен 5 есе жоғары емделушілерде Вифенд® қауіпсіздігі жөніндегі деректер шектеулі көлемде ұсынылған. Вифенд® қолдану бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің және бауыр зақымдануының клиникалық белгілерінің жоғарылауымен, мысалы, сарғаюмен қатар жүрген, сондықтан да бауыр функциясы айқын бұзылған науқастарға күтілімді пайдасы болжамды қатерінен асып түсетін жағдайларда ғана тағайындалу керек. Бауыр функциясының бұзылуы ауыр науқастарда емдеуді препараттың уыттылық белгілерін анықтау мақсатында тұрақты бақылаумен жүргізу қажет.

Балаларда қолдану
Вифендтің® 2 жасқа толмаған балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Осыған орай, Вифендті® 2 жастан кіші балаларға тағайындау ұсынылмайды. Балаларда қолдану тәжірибесі шектеулі, бұл ұтымды дозаларын таңдауды қиындатады. Алайда, фармакокинетикалық зерттеулерде балаларда Вифенд® келесі сызбалар бойынша қолданылды. 2-ден  12 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдерде (12-ден 14 жасқа дейін дене салмағы <50 кг): Ұсынылатын дозалау режимі мынадай: көктамыр ішіне ішу арқылы

Жүктеме дозасының режимі
(алғашқы 24 сағат) әр 12 сағат сайын 9 мг/кг Ұсынылмайды
Демеуші доза (алғашқы 24 сағаттан соң) күніне екі рет 8 мг/кг күніне екі рет 9 мг/кг (ең жоғары дозасы 350 мг күніне екі рет) Егер сәби таблетканы жұтып қоюы мүмкін болса, онда дозаны 50 мг ықшамдалған мг/кг дозаға дейін дөңгелектейді және тұтас таблеткалар түрінде тағайындайды. Балалардағы аса жоғары дозаларының армакокинетикасы мен көтерімділігі зерттелмеген. Емді көктамыр ішіне енгізуден бастау ұсынылады; ішуге арналған режимі елеулі клиникалық жақсарудан кейін ғана қарастырылуы тиіс. 8 мг/кг көктамырішілік дозасы Вифендтің® 9 мг/кг ішуге арналған дозасынан шамамен екі есе жоғары әсерін қамтамасыз етеді. Препаратты бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар 2-ден 12 жасқа дейінгі балаларда қолдану зерттелмеген. Вифенд® қан препараттарымен және жылдам инфузия арқылы енгізілетін электролиттердің концентрацияланған ерітінділерімен, тіпті егер екі инфузия әртүрлі көктамырішілік катетерлер арқылы енгізілсе де, бір мезгілде енгізілмеуі тиіс. Гипокалиемия, гипомагниемия және гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылулар Вифендпен® ем басталғанша түзетілуі тиіс. Вифендті® бір ғана инфузиялық жүйе немесе канюля арқылы көктамыр ішіне енгізуге арналған басқа препараттармен бір мезгілде енгізуге болмайды. Вифенд® инфузиясы аяқталғаннан кейін инфузиялық жүйені көктамыр ішіне қолдануға арналған басқа да препараттарды енгізуге пайдалануға болады.

Толық парентеральді қоректендіру (ТПҚ)
Вифендті® толық парентеральді қоректендірумен бір уақытта енгізуге болады, бірақ басқа катетерден енгізілуі тиіс. Егер көп өзекті катетер пайдаланылса, қоректік заттар ерітіндісі мен Вифенд® әртүрлі жолдар арқылы енгізілуі тиіс. Вифендті® көктамырішілік инфузияларға арналған 4.2% натрий бикарбонаты ерітіндісімен сұйылтуға болмайды. Басқа концентрациялардағы натрий бикарбонаты ерітіндісімен үйлесімділігі белгісіз.

Инфузия үшін ерітінді дайындау жөнінде нұсқаулар
Вифенд® бір реттік қолдануға арналған құтыларда шығарылады. Құтының ішіндегісін инъекцияға арналған 19 мл суда ерітеді. Нәтижесінде құрамында 10 мг/мл Вифенд® бар 20 мл мөлдір концентрат алынады. Егер еріткіш вакуум әсерінен құтыға түспесе, онда құтыны пайдалануға болмайды. Қолданар алдында концентраттың қажетті көлемін (кестені қараңыз) инфузия үшін ұсынылатын үйлесімді ерітіндіге қосады (төменнен қараңыз). Түпкі нәтижесінде құрамында 0,5-5 мг/мл Вифенд® бар ерітінді алынады.10 мг/мл Вифенд® концентратының қажетті көлемдері Вифенд® бір рет қолдануға арналған консервантсыз стерильді лиофилизат түрінде болады. Микробиологиялық көзқарас тұрғысынан, препаратты дереу енгізу керек. Оны, ерітінді бақыланатын асептикалық шарттармен дайындалған жағдайда, 2оС-ден 8оС-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырмай сақтауға болады.
Концентратты келесі ерітінділермен сұйылтуға болады:
  • көктамыр ішіне енгізуге арналған 0,9 натрий хлориді ерітіндісі
  • көктамыр ішіне енгізуге арналған натрий лактатының күрделі ерітіндісі
  • көктамыр ішіне енгізуге арналған 5 глюкоза ерітіндісі және
натрий лактатының күрделі ерітіндісі
  • көктамыр ішіне енгізуге арналған 5 глюкоза ерітіндісі және
0,45 натрий хлориді ерітіндісі
  • көктамыр ішіне енгізуге арналған 5 глюкоза ерітіндісі
  • көктамыр ішіне енгізуге арналған калий хлоридінің
20 мэкв ерітіндісіндегі 5 глюкоза ерітіндісі
  • көктамыр ішіне енгізуге арналған 0,45 натрий хлориді ерітіндісі
  • көктамыр ішіне енгізуге арналған 5 глюкоза ерітіндісі және
0,9 натрий хлориді ерітіндісі
Вифендтің®, жоғарыда көрсетілгендерінен тыс, басқа ерітінділермен үйлесімділігі белгісіз.

Взаимодействие с лекарствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола
Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме. Уровень вориконазола в плазме значительно снижается при одновременном применении со следующими препаратами: Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax (максимальную концентрацию в плазме) и AUCτ вориконазола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано. Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано.

Использование стандартных доз вориконазола с дозами эфавирензы 400 мг или выше 1 раз в день противопоказано. Вориконазол может быт принят вместе с эфавирензой если поддерживающая доза вориконазола буде повышена до 400 мг 2 раза в день и доза эфавирензы снижена до 300 мг 1 раз в день. Когда лечение вориконазолом будет остановлено начальная доза эфавирензы должна быть восстановлена. Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: циметидин, ранитидин, антибиотики группы макролидов (эритромицин и азитромицин).

Действие вориконазола на другие препараты
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим Вифенд® может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450. Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вифенда® необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Cmax и AUCτ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровня такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вифенда® необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Метадон (субстрат CYP3A4): Повторный прием Вифенда® внутрь (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) повышал Cmax и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% (90% ДИ: 22%, 40%) и 47% (90% ДИ: 38%, 57%), соответственно, у лиц, получающих поддерживающую дозу метадона (30-100 мг однократно в сутки).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4): одновременное применение Вифенда® и альфетанила повышало AUC однократно введенного альфетанила в 6 раз. При одновременном назначении с Вифендом® необходимо решить вопрос о снижении дозы альфетанила и других опиатов короткого действия со сходным с альфетанилом строением и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанил).
Фентанил (субстрат CYP3A4): одновременное применение Вифенда® (400 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг каждые 12 часов на 2-й день) с внутривенным фентанилом (5 µг/кг) приводило к повышению средней AUC0-∞ фентанила в 1.4 раза (в пределах 1.12-1.60 раз). При одновременном назначении Вифенда® и фентанила рекомендуется расширенный и частый контроль пациентов на предмет подавления дыхательной функции и других побочных эффектов, связанных с фентанилом, при необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон (субстрат CYP3A4): одновременное назначение нескольких доз Вифенда® внутрь (400 мг каждые 12 часов в 1-й день с последующими пятью приемами 200 мг каждые 12 часов на 2-4 дни) с однократным приемом 10 мг оксикодона внутрь на 3-й день приводило к повышению средней Cmax и AUC0–∞ оксикодона в 1.7 раз (в пределах 1.4- 2.2 раз) и в 3.6 раза (в пределах 2.7- 5.6 раза), соответственно. Средний период полувыведения оксикодона также повышался в 2 раза (в пределах 1.4-2.5 раза). Снижение дозы оксикодона может потребоваться при терапии Вифендом® во избежание побочных эффектов, связанных с опиоидами. Рекомендуется расширенный и частый контроль на предмет побочных эффектов, связанных с оксикодоном и другими опиатами длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4.

Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение Вифенда® (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и Вифенда® рекомендуется контролировать протромбиновое время. Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вифенд® может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают Вифенд®, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вифенд® может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови. Несмотря на то, что не было исследований, есть вероятность что вориконазол будет значительно повышать концентрации эверолимуса в плазме. Совместный прием вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как вориконазол может значительно повысить концентрации эверолимуса.

Статины (субстраты CYP3A4): вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим Вифенд® может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (микросомы печени человека). В связи с этим Вифенд® может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): вориконазол повышал Cmax и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно. Вориконазол повышал Cмакс и AUC диклофенака (50 мг однократно) на 114% и 78%, соответственно. Рекомендуется проведение частого мониторинга нежелательных явлений и токсичности, связанные с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется

Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вифенд® повышает Cmax и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется. Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вифенд® не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вифенд® не оказывает влияния на Cmax и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]): Стандартные дозы Вифенда® и стандартные дозы эфавиренза не должны назначаться одновременно. У здоровых лиц эфавиренз (400 мг орально однократно в сутки) снижал стабильные Cmax и AUCt вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вифенд® в стабильном состоянии (400 мг орально каждые 12 часов 1 день, затем 200 мг орально каждые 12 часов в течение 8 дней) снижал стабильные Cmax и AUCt эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно у тех же лиц. Прием Вифенда® в дозе 300 мг дважды в сутки в сочетании с низкой дозой эфавиренза (300 мг однократно в сутки) не приводил к достаточному воздействию Вифенда®. После одновременного назначения Вифенда® 400 мг дважды в сутки с эфавирензом 300 мг орально однократно в сутки у здоровых лиц AUCτ вориконазола снижалась на 7 % и Cmax повышалась на 23 %, по сравнению с монотерапией Вифендом® 200 мг дважды в сутки. AUCτ эфавиренза повышалась на 17 % и Cmax была эквивалентна при сравнении с монотерапией эфавирензом 600 мг однократно в сутки. Эти различия не считаются клинически значимыми. При одновременном назначении Вифенда® с эфавирензом поддерживающая доза Вифенда® должна быть повышена до 400 мг дважды в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена на 50%, например, до 300 мг однократно в сутки. При прекращении лечения Вифендом® необходимо вернуться к исходной дозе эфавиренза.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения Вифенда® и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCτ вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вифенд® (400 мг два раза в сутки) повышает Cmax и AUCτ фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с Вифендом® рекомендуется тщательное мониторирование уровня фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с Вифендом®, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCτ вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Cmax и AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении Вифенда® по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении Вифенда® в дозе 400 мг два раза в сутки Cmax и AUCτ, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии Вифендом® в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вифенд® в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUCτ рифабутина на 195% и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с Вифендом®. В этом случае поддерживающую дозу Вифенда® следует повысить с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и Вифендом® рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Cmax и AUCτ вориконазола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы Вифенда® не рекомендуется. Вифенд® повышает Cmax и AUCτ омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вифенд® может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19. Взаимодействия Вифенда® и флуконазола не установлены. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с Вифендом®, если вориконазол используется постепенно после флуконазола

Оральные контрацептивы (субстраты CYP3A4): Одновременное назначение Вифенда® и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола однократно в сутки) у здоровых женщин приводило к повышению Cmax и AUC этинилэстрадиола (36% и 61% соответственно) и норэтистерона (15% и 53% соответственно). Cмакс и AUC вориконазола повышалась на 14% и 46% соответственно. Другие дозы оральных контрацептивов, нежели 1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола, не изучены. Так как соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается аналогичным при взаимодействии с Вифендом®, их контрацептивная активность возможно не меняется. Рекомендуется контроль побочных явлений, связанных с оральными контрацептивами при одновременном назначении.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ вориконазола. Вифенд® существенно не влияет на Cmax, Сmin и AUCτ индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Другие ингибиторы ВИЧ протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Вифенд® может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения Вифенда® с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (субстраты, ингибиторы CYP3A4 или CYP450): метаболизм вориконазола может ингибироваться делавирдином. Метаболизм вориконазола может индуцироваться невирапином. Вориконазол может также ингибировать метаболизм НИОТ. Пациенты должны тщательно контролироваться, а предмет токсичности препаратов при одновременном назначении Вифенда® и НИОТ.
Вориконазол фармакокинетикасына басқа препараттардың ықпалы Вориконазол Р450 цитохромы изоферменттері - СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4 әсер етуімен метаболизденеді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары, тиісінше, плазмадағы вориконазол концентрацияларының жоғарылауын немесе төмендеуін туғызуы мүмкін. Вориконазолдың плазмадағы деңгейі келесі препараттармен бір мезгілде қолданғанда едәуір төмендейді:

Рифампицин (тәулігіне бір рет 600 мг) вориконазолдың Смах (плазмадағы ең жоғары концентрациясы) және АUС мәнін, тиісінше, 93 және 96 төмендетеді. Вориконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді. Карбамазепин және ұзақ әсер ететін барбитураттар (мысалы, фенобарбитал), олардың өзара әрекеттесуі зерттелмесе де, плазмадағы вориконазол концентрацияларын едәуір төмендетуі ықтимал. Вориконазолды карбамазепинмен және ұзақ әсер ететін барбитураттармен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді. Вориконазолдың стандартты дозаларын күніне 1 рет 400 мг немесе одан жоғары эфавиренз дозаларымен пайдалану қарсы көрсетілімді. Егер вориконазолдың демеуші дозасы күніне 2 рет 400 мг дейін арттырылса және эфавиренз дозасы күніне 1 рет 300 мг дейін азайтылса, вориконазолды эфавирензбен бірге қабылдауға болады. Вориконазолмен емделу тоқтатылса, эфавиренздің бастапқы дозасы қалпына келтірілуі тиіс. Аздаған фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі немесе елеулі өзара әрекеттесу болмауы ескеріліп, келесі препараттардың: циметидин, ранитидин, макролидтер тобы антибиотиктерінің (эритромицин және азитромицин) дозаларын түзету талап етілмейді.

Вориконазолдың басқа препараттарға әсер етуі
Вориконазол Р450 цитохромының изоферменттері - СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4 белсенділігін тежейді. Осыған орай, Вифенд® осы СҮР450 изоферменттерімен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрацияларын арттыра алады. Вориконазолмен өзара әрекеттесуі төменде аталған келесі препараттардың қандағы концентрацияларының артуына әкелуі мүмкін. Осыған орай, оларды бір мезгілде қолданғанда тұрақты бақылау және/немесе дозаларын түзету қажет.

Циклоспорин (СҮР3А4 субстраты): бүйрек трансплантациясы жасалған және тұрақты жағдайда болатын емделушілерде вориконазол циклоспориннің Сmах және АUС, мәндерін, кем дегенде, тиісінше, 13 және 70 арттырады. Вифенд® циклоспорин алатын науқастарға тағайындалғанда циклоспорин дозасын екі есе азайту және оның плазмадағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Циклоспорин концентрацияларын арттыру нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вифенд® тоқтатылғаннан кейін циклоспорин деңгейлерін бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек.

Такролимус (СҮР3А4 субстраты): вориконазол такролимустың (0,1 мг/кг бір рет) Сmах пен АUС (соңғы сандық өлшемге дейінгі концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданы) мәндерін, тиісінше, 117 және 221 арттырады. Вифенд® такролимус алатын науқастарға тағайындалғанда соңғысының дозасын үштен бірге дейін азайту және оның плазмадағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вифенд® тоқтатылғаннан кейін такролимус концентрациясын бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек.

Метадон (СҮР3А4 субстраты): Вифендті® ішке қайта қабылдау (1 күн бойы әр 12 сағат сайын 400 мг, артынан 4 күн бойы әр 12 сағат сайын 200 мг) метадонның демеуші дозасын алатын тұлғаларда (тәулігіне бір рет 30-100 мг) фармакологиялық белсенді R-метадонның Сmах және АUС мәндерін, тиісінше, 31% (90% СА: 22%, 40%) және 47% (90% СА: 38%, 57%) арттырған.

Қысқа әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары): Вифенд® пен альфетанилді бір мезгілде қолдану бір рет енгізілген альфетанил AUC-ын 6 есе арттырды. Вифендпен® бір мезгілде тағайындалғанда альфетанил дозасын және құрылымы альфетанилге ұқсас және CYP3A4 арқылы метаболизденетін қысқа әсер ететін басқа апиындардың (мысалы, суфентанил) дозасын азайту мәселесін шешу қажет.

Фентанил (CYP3A4 субстраты): Вифендті® (1-ші күні әр 12 сағат сайын 400 мг, артынша 2-ші күні әр 12 сағат сайын 200 мг) көктамырішілік фентанилмен (5 µг/кг) бір мезгілде қолдану фентанилдің орташа AUC0-∞ мәнінің 1.4 есе артуына (1.12-1.60 есе шегінде) әкелген. Вифенд® пен фентанил бір мезгілде тағайындалғанда фентанилмен байланысты тыныс алу функциясының бәсеңдеуі және басқа да жағымсыз әсерлер тұрғысынан кеңейтілген әрі жиі бақылау ұсынылады, қажет болса, фентанил дозасы азайтылуы тиіс.

Оксикодон (CYP3A4 субстраты): Вифендтің® ішке қабылданатын бірнеше дозасын (1-ші күні әр 12 сағат сайын 400 мг, кейіннен 2-4 күндері әр 12 сағат сайын бес рет қабылданатын 200 мг) бір мезгілде тағайындауды 10 мг оксикодонды бір рет ішке қабылдауға ұластыру 3-ші күні оксикодонның орташа Cмакс мен AUC0–∞ мәндерінің, тиісінше, 1.7 есе (1.4- 2.2 есе шегінде) және 3.6 есе (2.7-5.6 есе шегінде) артуына әкелген. Оксикодонның орташа жартылай шығарылу кезеңі де 2 есе ұзарған (1.4-2.5 есе шегінде). Вифендпен® емделгенде апиындармен байланысты жағымсыз әсерлерге жол бермес үшін оксикодон дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Оксикодонмен және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ұзақ әсер ететін басқа апиындармен байланысты жағымсыз әсерлері тұрғысынан кеңейтілген және жиі бақылау сынылады.

Варфарин (СҮР2С9 субстраты): Вифендті® (тәулігіне 2 рет 300 мг) варфаринмен (бір рет 30 мг) бір мезгілде қолдану протромбин уақытының 93% дейін ұзаруымен қатар жүрген. Варфарин мен Вифендті® бір мезгілде тағайындағанда протромбин уақытын бақылау ұсынылады.

Басқа да ішуге арналған антикоагулянттар, мысалы, фенпрокумон, аценокумарол (СҮР2С9, СҮР3А4 субстраттары): Вифенд® плазмадағы кумариндер концентрациялары мен протромбин уақытының артуын туындатуы мүмкін. Егер кумарин препараттарын алатын науқастарға Вифенд® тағайындалса, қысқа аралықтардағы протромбин уақытын бақылау және антикоагулянттар дозаларын тиісті үлгіде таңдау қажет.

Сульфонилмочевина туындылары (СҮР2С9 субстраты): Вифенд® сульфонилмочевина туындыларының (мысалы, толбутамид, глипизид және глибенкламид) плазмадағы концентрацияларын арттыруы және гипогликемия тудыруы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкоза деңгейлерін мұқият бақылау қажет. Зерттеулердің болмауына қарамастан, вориконазолдың плазмадағы эверолимус концентрацияларын едәуір арттыру ықтималдығы бар. Вориконазол мен эверолимусты бірге қабылдауға болмайды, өйткені вориконазол эверолимус концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін.

Статиндер (СҮР3А4 субстраттары): вориконазол ловастатин метаболизмін (адам бауырының микросомаларында) тежейді. Осыған орай, Вифенд® СҮР3А4 әсер етуімен метаболизденетін статиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданғанда статин дозасын түзетудің мақсатқа сай болуын бағалау ұсынылады. Статиндер деңгейінің жоғарылауы кейде рабдомиолиз дамуымен қатар жүрген.

Бензодиазепиндер (СҮР3А4 субстраттары): клиникалық зерттеулерде өзара әрекеттесуі зерттелмесе де, вориконазол мидазолам метаболизмін (адам бауырының микросомалары) тежейді. Осыған орай, Вифенд® СҮР3А4 әсер етуімен метаболизденетін бензодиазепиндердің (мидазолам, триазолам, алпразолам) плазмалық деңгейлерін арттыруы және ұзаққа созылатын тыныштандырғыш әсерін дамытуы мүмкін. Осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда бензодиазепин дозасын түзетудің мақсатқа сай болуын талқыға салу ұсынылады.

Қабіршөп алкалоидтары (СҮР3А4 субстраттары): вориконазол плазмадағы қабіршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристин және винбластин) мөлшерін арттыруы және нейроуыттылық тудыруы мүмкін. Қабіршөп алкалоидтарының дозасын түзетудің мақсатқа сай болуын талқыға салу ұсынылады. Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): вориконазол ибупрофеннің (бір рет 400 мг) Cmax және AUC мәндерін, тиісінше, 20% және 100% арттырды. Вориконазол диклофенактың (бір рет 50 мг) Cmax және AUC мәндерін, тиісінше, 114% және 78% арттырған. ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз құбылыстарға және уыттануға жиі мониторинг жасау ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Вориконазолды мынадай препараттармен бір мезгілде қолданғанда елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі анықталмаған, сондықтан олардың дозаларын түзету қажет емес

Преднизолон (СҮР3А4 субстраты): Вифенд® преднизолонның (бір рет 60 мг) Сmах және АUС мәндерін, тиісінше, 11% және 34% арттырады. Дозаны түзету ұсынылмайды. Дигоксин (Р-гликопротеин арқылы тасымалдау): Вифенд® дигоксиннің (тәулігіне бір рет 0,25 мг) Сmах және АUСt мәндеріне елеулі ықпалын тигізбейді. Микофенол қышқылы (УДФ-глюкуронилтрансфераза субстраты): Вифенд® микофенол қышқылының (бір рет 1 г) Сmах және АUСt мәндеріне ықпалын тигізбейді. Эфавиренз (нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіші [CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты]): Вифендтің® стандартты дозалары мен эфавиренздің стандартты дозалары бір мезгілде тағайындалмауы тиіс. Дені сау тұлғаларда эфавиренз (тәулігіне бір рет ішуге 400 мг) вориконазолдың тұрақтанған Cmax және AUCt мәндерін, орта есеппен, 61% және 77% төмендеткен. Вифенд® тұрақты жағдайда (1-ші күні әр 12 сағат сайын ішуге 400 мг, сосын 8 күн бойы әр 12 сағат сайын ішуге 200 мг) тура сол тұлғаларда эфавиренздің тұрақты Cmax және AUCt мәндерін, орта есеппен, тиісінше 38% және 44% төмендеткен. Вифендті® 300 мг дозада тәулігіне екі рет эфавиренздің (тәулігіне бір рет 300 мг) төмен дозасымен үйлестіріп қабылдау Вифендтің® жеткілікті әсеріне әкелмеген. Тәулігіне екі рет 400 мг Вифенд® тәулігіне бір рет ішуге арналған 300 мг эфавирензбен бір мезгілде тағайындалғаннан кейін, тәулігіне екі рет 200 мг Вифенд® монотерапиясымен салыстырғанда, дені сау тұлғалардағы вориконазол AUCτ 7 % төмендеген және Cmax 23 % жоғарылаған. Тәулігіне бір рет 600 мг эфавиренз монотерапиясымен салыстырғанда, эфавиренз AUCτ 17 % ұлғайып, Cmax баламалы болған. Бұл айырмашылықтар клиникалық мәнді болып саналмайды. Вифенд® эфавирензбен бір мезгілде тағайындалғанда Вифендтің® демеуші дозасы тәулігіне екі рет 400 мг дейін арттырылуы тиіс, эфавиренз дозасы, мысалы, тәулігіне бір рет 300 мг дейін 50% азайтылуы тиіс. Вифендпен® емдеу тоқтатылғанда эфавиренздің бастапқы дозасына оралу қажет.

Фенитоин (СҮР2С9 субстраты және СҮР450 қуатты индукторы): Вифенд® пен фенитоинді, күтілетін пайдасы болжамды қатерінен басым болған жағдайларды қоспағанда, бір мезгілде қолданбау керек. Фенитоин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазол Сmах пен АUСt мәндерін, тиісінше, 49% және 69% төмендетеді. Вифенд® (тәулігіне екі рет 400 мг) фенитоиннің (тәулігіне бір рет 300 мг) Сmах және АUСt мәндерін, тиісінше, 67% және 81% арттырады. Фенитоинді Вифендпен® бір мезгілде қолданғанда плазмадағы фенитоин деңгейіне мұқият мониторинг ұсынылады. Фенитоинді Вифендпен®, егер соңғысының демеуші дозасы әр 12 сағат сайын ішуге арналған 200-ден 400 мг дейін арттырылған болса (дене салмағы 40 кг-ден аз емделушілерде әр12 сағат сайын ішуге арналған 100-ден 200 мг дейін), бірге қолдануға болады.

Рифабутин (СҮР450 индукторы): рифабутин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың (тәулігіне екі рет 200 мг) Сmах пен АUСt мәндерін, тиісінше, 69% және 78% төмендетеді. Рифабутин бір мезгілде тағайындалғанда тәулігіне 2 рет 350 мг дозадағы вориконазол Сmах және АUСt , тәулігіне 2 рет 200 мг дозадағы Вифендті® бөлек қолдану кезіндегі көрсеткіштерінен 96% және 68% құрайды. Вифенд® тәулігіне екі рет 400 мг дозада қолданылғанда Сmах пен АUСt, тәулігіне 2 рет 200 мг дозадағы Вифендпен® монотерапия кезіндегіден, тиісінше, 104% және 87% жоғары. Вифенд® тәулігіне 2 рет 400 мг дозада рифабутиннің Сmах және АUСt мәндерін, тиісінше, 195% және 331% арттырады. Егер емнен күтілетін пайдасы қатерінен басым болса, рифабутинді Вифендпен® бір мезгілде қолдануға болады. Бұл жағдайда Вифендтің® демеуші дозасын әр 12 сағат ішке қабылданатын 200-ден 350 мг дейін (дене салмағы 40 кг-ден аз науқастарда әр 12 сағат сайын ішке 100-ден 200 мг дейін) арттыру керек. Рифабутинмен және Вифендпен® бір мезгілде емделгенде толық қан талдауын жүйелі жасап, рифабутиннің қолайсыз әсерлерін (мысалы, увеит) бақылау ұсынылады.

Омепразол (СҮР2С19 тежегіші; СҮР2С19 және СҮР3А4 субстраты): омепразол (тәулігіне бір рет 40 мг) вориконазолдың Сmах және АUСt мәндерін, тиісінше, 15% және 41% арттырады. Вифенд® дозасын түзету ұсынылмайды. Вифенд® омепразолдың Сmах пен АUСt мәндерін, тиісінше, 116% және 280% арттырады. Вифендті® омепразол алатын науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын екі есе азайту ұсынылады. Вифенд® СҮР2С19 субстраттары болып табылатын протон сорғысының басқа блокаторларының метаболизмін де тежеуі мүмкін. Вифенд® пен флуконазолдың өзара әрекеттесуі анықталмаған. Егер вориконазол флуконазолдан кейін біртіндеп пайдаланылса, Вифендпен® байланысты қолайсыз құбылыстарға мониторинг жасау ұсынылады.

Ішуге арналған контрацептивтер (CYP3A4 субстраттары): Вифенд® пен ішуге арналған контрацептивті (тәулігіне бір рет 1 мг норэтистерон мен 0.035 мг этинилэстрадиол) бір мезгілде тағайындау дені сау әйелдерде этинилэстрадиол (тиісінше, 36% және 61%) және норэтистерон (тиісінше, 15% және 53%) Cmax және AUC мәндерінің артуына әкелген. Вориконазол Cмакс және AUC, тиісінше, 14% және 46% жоғарылаған. 1 мг норэтистерон мен 0.035 мг этинилэстрадиолға қарағанда, ішуге арналған контрацептивтердің басқа да дозалары зерттелмеген. Вифендпен® өзара әрекеттесу кезінде норэтистерон мен этинилэстрадиол арасындағы қатынас ұқсас болып қала беретіндіктен, олардың контрацептивтік белсенділігі өзгермеуі мүмкін. Бір мезгілде тағайындағанда ішуге арналған контрацептивтермен байланысты жағымсыз құбылыстарын бақылау ұсынылады.

Индинавир (СҮР3А4 тежегіші және субстраты): индинавир (тәулігіне үш рет 800 мг) вориконазол Сmах пен АUСt мәндеріне елеулі ықпалын тигізбейді. Вифенд® индинавирдің (тәулігіне 3 рет 800 мг) Сmах, Сmin және АUСt мәндеріне елеулі әсер етпейді.

АИВ протеазасының басқа тежегіштері (СҮР3А4 субстраттары және тежегіштері): Вифенд® АИВ протеазасы тежегіштерінің (мысалы, саквинавир, ампренавир және нелфинавир) метаболизмін тежеуі мүмкін. АИВ протеазасы тежегіштері вориконазол метаболизмін бәсеңдетуі мүмкін. Вифендті® АИВ протеазасы тежегіштерімен бір мезгілде қолданған жағдайда болжамды уытты әсерлерін анықтау мақсатында бақылау керек. Басқа да кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері (КТНТ) (СҮР3А4 немесе СҮР450 субстраттары, тежегіштері): вориконазол метаболизмін делавирдин тежеуі мүмкін. Вориконазол метаболизмі невирапинмен индукциялана аладын. Вориконазол КТНТ метаболизмін де тежеуі мүмкін. Емделушілер Вифенд® пен КТНТ бір мезгілде тағайындалғанда препараттардың уыттылығы тұрғысынан мұқият бақылануы тиіс.

Передозировка вифендом в порошке

Симптомы: усиление побочных реакций.

Лечение: антидот Вифенда® неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Возможное проведение промывания желудка. Вифенд® удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина (SBECD) также диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.
Симптомдары: жағымсыз реакциялардың күшеюі.

Емі: Вифендтің® у қайтарғысы белгісіз. Артық дозалану жағдайында симптоматикалық және демеуші ем көрсетілген. Асқазанды шаю шарасын жүргізуге болады. Вифенд® 121 мл/мин клиренсімен гемодиализ кезінде шығарылады. Бета-циклодекстриннің сульфобутил эфирі де (SBECD) 55 мл/мин клиренсімен диализденеді. Артық дозаланған жағдайда гемодиализ организмнен вориконазол мен SBECD шығарылуына ықпал ете алады.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При внутривенном применении ударных доз концентрации вориконазола в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости.

Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного внутривенного применения вориконазола примерно 80% радиоактивной дозы обнаруживают в моче. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после внутривенного применения.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол
Профиль безопасности и концентрации в плазме, наблюдаемые у мужчин и женщин, были схожими. Поэтому нет необходимости в изменении дозы на основании разделения по полу.

Пожилые больные
В терапевтических исследованиях не производилось никакого изменения дозы на основе возраста. Было проведено наблюдение связи между концентрациями в плазме и возрастом. Однако профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых больных был одинаковым и поэтому нет никакой необходимости в изменении дозы для пожилых больных.

Дети-больные
Действие вориконазола у большинства подростков больных было сравнимо с действием вориконазола у взрослых, получающих такие же схемы приема лекарства. Однако сниженное действие вориконазола наблюдалось у некоторых подростков с низким весом тела по сравнению со взрослыми. Возможно, поэтому эти субъекты могут метаболизировать вориконазол, как дети, а не как взрослые. На основе популяционного фармакокинетического анализа 12-14 летние подростки весом менее чем 50 кг должны принимать детские дозы.

Почечная недостаточность
В исследовании с одноратной пероральной дозой (200 мг) субъекты с нормальной почечной функцией и легкой (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл/ми) почечной недостаточности, показали, что на фармакокинетику вориконазола не повлияла значительно почечная недостаточность. Связывание вориконазола с белками плазмы было такое, как у субъектов с разной степенью почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность
После одноразовой оральной дозы (200 мг), AUC составило 233% выше у субъектов с легкой до средней степени цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. На связь с белками вориконазола не повлияла печеночная недостаточность. При длительном применении AUC было одинаковое у субъектов со средней степенью цирроза печени (Класс В по Чайлд-Пью), принимающих поддерживающие дозы 100 мг дважды в день и у субъектов с нормальной функцией печени, которым давали по 200 мг дважды в день. По больным с тяжелой степенью цирроза печени (Класс С по Чайлд-Пью) фармакокинетические данные отсутствуют.
Екпінді дозаларын көктамыр ішіне қолданғанда плазмадағы вориконазол концентрациялары алғашқы 24 сағат ішінде тепе-тең шамаға жақындайды. Егер науқас екпінді дозаны алмаса, вориконазолды тәулігіне 2 рет қайталап қолданғанда препараттың жинақталуы жүреді, ал көптеген емделушілерде плазмадағы тепе-тең концентрацияларына 6-шы күнге қарай жетеді. Вориконазолдың таралу көлемі тепе-тең жағдайда 4,6 кг/л құрайды, бұл препараттың тіндерде белсенді таралуын көрсетеді. Вориконазол жұлын сұйықтығында анықталады.

Плазма ақуыздарымен байланысуы – 58.
Вариконазол Р450 цитохромының бауыр изоферменттері - СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4 әсер етуімен метаболизденеді. Вориконазолдың негізгі метаболиті – N тотығы, оның үлесі плазмада айналатын метаболиттер арасында 72 құрайды. Бұл метаболиттің зеңге қарсы белсенділігі тым аз және вориконазол әсеріне үлесін қоспайды. Препараттың 2-дан аз дозасы өзгермеген күйде несеппен шығарылады. Вориконазолды көктамыр ішіне қайталап қолданғаннан кейін радиобелсенді дозасы шамамен 80 несептен табылады. Жалпы дозасының үлкен бөлігі ( 94) көктамыр ішіне қолданғаннан кейін алғашқы 96 сағат ішінде шығарылады.

Емделушілердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы
Жынысы
Ерлер мен әйелдерде байқалған қауіпсіздік бей іні және плазмадағы концентрациялары ұқсас болды. Сондықтан жынысы бойынша бөлу негізінде дозаны өзгерту қажет емес.

Егде жастағы науқастар
Емдік зерттеулерде жас шамасының негізінде дозасына ешқандай өзгерту жүргізілмеген. Плазмадағы концентрациялары мен жас арасындағы байланысқа бақылау жасалған. Алайда жас және егде науқастарда вориконазолдың қауіпсіздік бейіні бірдей болды, сондықтан да егде жастағы науқастарда дозасын өзгертудің еш қажеттілігі жоқ.

Науқас балалар
Науқас жасөспірімдердің көпшілігінде вориконазол әсері дәрілер қабылдаудың сондай сызбаларын алатын ересектердегі вориконазол әсерімен салыстырмалы болды. Алайда, дене салмағы төмен кейбір жасөспірімдерде вориконазол әсерінің, ересектермен салыстырғанда, төмен екені байқалды. Сондықтан осы тұлғалар вориконазолды ересектер сияқты емес, балалар сияқты метаболиздеуі мүмкін. Қауымдық фармакокинетикалық талдау негізінде салмағы 50 кг-ден аз 12-14 жастағы жасөспірімдер балаларға арналған дозаларын қабылдауы тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі
Ішуге арналған бір реттік дозасымен (200 мг) жүргізілген зерттеуде бүйрек функциясы қалыпты және бүйрек жеткіліксіздігі жеңілден (креатинин клиренсі 41-60 мл/мин) ауыр дәрежеге дейінгі (креатинин клиренсі < 20 мл/мин) тұлғалар бүйрек еткіліксіздігінің вориконазол фармакокинетикасына елеулі ықпал етпегенін көрсетті. Вориконазолдың плазма ақуыздарымен байланысуы бүйрек жеткіліксіздігінің әртүрлі дәрежесіндегі тұлғалардағы сияқты болды.

Бауыр жеткіліксіздігі
Ішуге арналған бір реттік дозасынан (200 мг) кейін, жеңілден орташа дәрежеге дейінгі бауыр циррозына (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А және В кластары) шалдыққан тұлғаларда AUC, бүйрек функциясы қалыпты тұлғалармен салыстырғанда, 233% жоғары болды. Вориконазолдың ақуыздармен байланысына бауыр жеткіліксіздігі ықпалын тигізбеген. Ұзақ уақыт қолданғанда AUC күніне екі рет 100 мг демеуші дозалар қабылдаған бауыр циррозының орташа дәрежесіндегі (Чайлд-Пью бойынша В класы) тұлғаларда және күніне екі рет 200 мг-ден берілген бүйрек функциясы қалыпты тұлғаларда бірдей болды. Бауыр циррозының ауыр дәрежесіндегі (Чайлд-Пью бойынша С класы) науқастарға қатысты фармакокинетикалық деректер жоқ.

Фармакодинамика

Вифенд® – противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе соединений триазольной структуры. Механизм действия Вифенда® связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Вифенд® обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность Вифенда® в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях Вифенда® от 0,05 до 2 мкг/мл. Выявлена активность Вифенда® в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.
Вифенд® – триазол құрылымды қосылыcтар тобына жататын әсер ету ауқымы кең зеңге қарсы препарат. Вифендтің® әсер ету механизмі зеңдік Р450 цитохромы арқылы 14-стерол деметилдену тежелісімен байланысты; бұл реакция эргостерол биосинтезінің шешуші сатысы болып табылады. Вифендтің® зеңге қарсы белсенділігі кең ауқымды және Candida spp. (флуконазолға төзімді C.krusei штамдарын және төзімді C.glabrata мен C.albicans штамдарын қоса) қатысты белсенді, барлық зерттелген Aspergillus spp. штамдарына, сондай-ақ бұрыннан бар зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығы шектеулі Scedosporium немесе Fusarium қоса, соңғы уақытта өзекті болып кеткен патогенді зеңдерге қатысты фунгицидті әсері бар.

Клиникалық тиімділігі A.flavus, A.fumigatus, A.terreus, A.niger, A.nidulans, Candida spp., қоса, C.аlbicаns, C.dubliniensis, C.glabrata, C.inconspicua, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis және C.guilliermondii, Scedosporium spp. қоса, S.apiospermum, S.prolificans қоса, және Fusarium spp. қоса, Aspergillus spp. туғызған жұқпалар кезінде көрініс берді. Препарат қолданылған басқа да зеңді жұқпалар (жиі – ішінара немесе толық жауаппен) өзінде Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Сonidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp.,P.marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulis қоса және T. Beigelii қоса, Trichosporon spp. туғызған жұқпалардың жекелеген жағдайларын қамтыды.

Вифендтің® клиникалық Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum штамдарына қатысты белсенділігі көріністелді. Көптеген тамдардың өсуі Вифендтің® 0,05-тен 2 мкг/мл дейінгі концентрацияларында бәсеңдеген. Вифендтің® Curvularia spp. және Sporothrix spp. қатысты белсенділігі анықталған, алайда оның клиникалық мәні белгісіз.

Упаковка и форма выпуска

Препарат помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла типа I по ЕФ* вместимостью 30 мл, укупоренные серыми силиконизированными полимерными хлорбутилизопреновыми пробками, обжатые алюминиевыми уплотнительными кольцами с дисками из полипропилена типа «flip-off». По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Препарат «flip-off» типті полипропилен дискілері бар алюминий тығыздағыш сақиналармен қаусырылған сұр түсті силикондалған полимерлі хлорбутилизопрен тығындармен тығындалған ЕФ* бойынша сыйымдылығы 30 мл I типті мөлдір түссіз шыныдан жасалған құтыға салынады. 1 құтыдан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салады.