Вифенд в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению вифенда в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток вифенда, взаимодействие с другими лекарствами, применение вифенда (таблетки) при беременности. Инструкции: Вифенд в порошке;
Торговое название: Вифенд®
Международное название: Вориконазол
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50мг, 200мг
Показания к применению:
Атс классификация:
J Противомикробные средства для системного применения
J02 Противогрибковые средства для системного применения
J02A Противогрибковые средства для системного применения
J02A C Производные триазола
Фарм. группа:
Противогрибковые препараты для системного использования. Производные триазола. Вориконазол. Код АТХ J02АС03
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30°C. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
3 года. Не использовать после истечения срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с выдавленной маркировкой «Pfizer» на одной стороне и «VOR50» на другой (для дозировки 50 мг).

Таблетки белого или почти белого цвета в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой, с выдавленной маркировкой «Pfizer» на одной стороне и «VOR200» на другой (для дозировки 200 мг).

Состав вифенда в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество вифенда

вориконазол, 50 мг и 200 мг
вориконазол, 50 мг және 200 мг

Вспомогательные вещества в вифенде

ядро: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E171), лактозы моногидрат, глицерола триацетат
ядросы: лактоза моногидраты, желатинделген крахмал, повидон, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты, қабығы: гипромеллоза, титанның қостотығы (E171), лактоза моногидраты, глицерол триацетаты

Показания к применению таблеток вифенда

  • лечение инвазивного аспергиллеза
  • лечение кандидемии у пациентов без нейтропении
  • лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C.krusei)
  • лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium
Вифенд® следует применять, главным образом, у пациентов с прогрессирующими и потенциально жизнеугрожающими инфекциями.
  • инвазиялық аспергиллезді емдеуде
  • нейтропениясыз емделушілердегі кандидемияны емдеуде
  • Candida текті зеңдерден (соның ішінде C.krusei) туындаған, флуконазолға төзімді күрделі инвазиялық жұқпаларды емдеуде
  • Scedoaporium және Fusarium текті зеңдерден туындаған ауыр зеңді жұқпаларды емдеуде.
Вифендті®, ең алдымен, үдемелі және өмірге қатер төндіретін жұқпаларға шалдыққан емделушілерде қолдану керек.

Противопоказания вифенда в таблетках

  • гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата
  • совместное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку увеличенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc, и в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа «пируэт»
  • совместное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут существенно уменьшить концентрации вориконазола в плазме крови
  • совместное применение с высокими дозами эфавиренза (400 мг и более 1 раз/сут), поскольку эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови здоровых испытуемых
  • совместное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более два раза в сутки), поскольку ритонавир в этой дозе значительно уменьшает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых испытуемых
  • совместное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), являющимися субстратами цитохрома CYP3A4, поскольку увеличение концентраций этих веществ в плазме крови может привести к эрготизму
  • совместное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличивать концентрации сиролимуса в плазме крови
  • совместное применение с препаратами зверобоя
  • әсер етуші затқа немесе препараттың кез келген қосымша заттарына аса жоғары сезімталдық
  • бұл дәрілік заттардың жоғары концентрациялары қан плазмасында QTc интервалының ұзаруына, сирек жағдайларда «пируэт» типті көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның пайда болуына алып келуі мүмкін болғандықтан, CYP3A4 субстратымен, терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, пимозидпен немесе хинидинмен бірге қолдану
  • бұл дәрілік заттар қан плазмасында вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетуі мүмкін болғандықтан, рифампицинмен, карбамазепинмен және фенобарбиталмен бірге қолдану
  • сынақтағы дені саулардың қан плазмасында эфавиренз вориконазол концентрациясын елеулі түрде төмендететін болғандықтан, эфавиренздің жоғары дозаларымен ( тәулігіне 1 рет 400 мг және одан жоғары) бірге қолдану
  • сынақтағы дені саулардың қан плазмасында ритонавир осы дозада вориконазол концентрациясын елеулі түрде төмендететін болғандықтан, ритонавирдің жоғары дозаларымен (тәулігіне екі рет 400 мг және одан жоғары) бірге қолдану
  • CYP3A4 цитохромы субстраттары болып табылатын қастауыш алкалоидтарымен (эрготаминмен, дигидроэрготаминмен) бірге қолдану, өйткені бұл заттардың концентрациясының қан плазмасында жоғарылауы эрготизмге алып келуі мүмкін
  • сиролимуспен бірге қолдану, өйткені вориконазол қан плазмасында сиролимус концентрациясын елеулі түрде арттыруы мүмкін
  • шайқурай препараттарымен бірге қолдану

Побочные действия таблеток вифенда

Очень часто
  • нарушения зрения (включая измененное/усиленное зрительное восприятие, расплывчатое зрение, изменение цветового восприятия, фотофобия)
  • лихорадка
  • кожная сыпь
  • тошнота, рвота, диарея, боль в животе
  • головная боль
  • периферические отеки
Часто
  • синусит
  • миелосупрессия, тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, геморрагическая сыпь, панцитопения
  • головокружение, тремор, парестезии
  • гипокалиемия
  • гипогликемия
  • галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, тревога, страх
  • отек легких
  • снижение артериального давления (АД)
  • тромбофлебит, флебит
  • дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром
  • хейлит, гастроэнтерит
  • зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура
  • боль в спине
  • озноб, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром
Нечасто
  • лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения
  • аллергические реакции, анафилактоидные реакции, гиперчувствительность
  • недостаточность коры надпочечников
  • гиперхолестеринемия
  • гипонатриемия
  • атаксия, отек головного мозга, гипертония, вертиго, гипестезия, нистагм, обморок
  • нарушение вкусового восприятия
  • блефарит, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, склерит, диплопия
  • предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, наджелудочковая/желудочковая тахикардия (включая мерцание желудочков), удлинение интервала QT, обморок
  • дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек горла, припухлость языка, перитонит, диспепсия, запор, дисгевзия
  • холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность
  • экзема, псориаз, аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, ангионевротический отек, лекарственная гиперчувствительность
  • артрит
  • повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия
  • повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит
Редко
  • гипертиреоз, гипотиреоз
  • синдром Гийенна-Барре, экстрапирамидный синдром, судороги
  • бессонница, энцефалопатия
  • периферическая нейропатия
  • кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, движение глазных яблок
  • снижение слуха, звон в ушах
  • полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «пируэт»
  • лимфангиит
  • псевдомембранозный колит
  • повышение показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, холестаз
  • почечный тубулярный некроз
  • печеночная кома
  • токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, дискоидная красная волчанка, псевдопорфирия
Неизвестно
  • плоскоклеточный рак кожи
  • периостит
Өте жиі
  • көрудің нашарлауы (көру арқылы қабылдаудың өзгеруін/күшеюін, бұлыңғыр көруді, түс арқылы қабылдаудың өзгеруін, фотофобияны қоса)
  • қызба
  • тері бөртпесі
  • жүрек айну, құсу, диарея, іштің ауыруы
  • бас ауыру
  • шеткергі ісінулер
Жиі
  • синусит
  • миелосупрессия, тромбоцитопения, анемия (соның ішінде макроцитарлы, микроцитарлы, нормоцитарлы, мегалобластты, апластикалық), лейкопения, геморрагиялық бөртпе, панцитопения
  • бас айналу, тремор, парестезиялар
  • гипокалиемия
  • гипогликемия
  • елестеулер, сананың шатасуы, депрессия, мазасыздық, үрейлену, қорқыныш
  • өкпенің ісінуі
  • артериялық қысымның (АҚ) төмендеуі
  • тромбофлебит, флебит
  • тыныс алу жеткіліксіздігі, жедел респираторлық дистресс-синдром
  • хейлит, гастроэнтерит
  • қышыну, макулопапулезді бөртпе, терінің фотосезімталдық реакциялары, алопеция, эксфолиативті дерматит, беттің ісінуі, пурпура
  • арқаның ауыруы
  • қалтырау, астения, кеуде тұсының ауыруы, тұмау тәрізді синдром
Жиі емес
  • лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, диссеминацияланған тамырішілік ұю синдромы, сүйек кеміктік қан түзілудің бәсеңдеуі
  • аллергиялық реакциялар, анафилактоидтық реакциялар жоғары сезімталдық
  • бүйрек үсті бездері қыртысының жеткіліксіздігі
  • гиперхолестеринемия
  • гипонатриемия
  • атаксия, ми ісінуі, гипертония, вертиго, гипестезия, нистагм, естен тану
  • дәм сезудің бұзылуы
  • блефарит, көру жүйкесінің невриті, көру жүйкесі дискісінің ісінуі, склерит, диплопия
  • жүрекшелік аритмиялар, брадикардия, тахикардия, қарыншалық аритмия,
  • қарыншаүстілік/қарыншалық тахикардия (қарыншалардың жыпылықтауын қоса), QТ аралығының ұзаруы, естен тану
  • дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, тамақтың ісінуі, тілдің ісіп кетуі, перитонит, диспепсия, іш қату, дисгевзия
  • холецистит, холелитиаз, бауырдың ұлғаюы, гепатит, бауыр жеткіліксіздігі
  • экзема, псориаз, аллергиялық дерматит, Стивенс-Джонсон синдромы, есекжем, ангионевротикалық ісіну, дәріге жоғары сезімталдық
  • артрит
  • креатининнің көтерілуі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, гематурия
  • мочевинаның қалдық азотының жоғарылауы, альбуминурия, нефрит
Сирек
  • гипертиреоз, гипотиреоз
  • Гийенн-Барре синдромы, экстрапирамидалық синдром, құрысулар
  • ұйқысыздық, энцефалопатия
  • шеткергі нейропатия
  • торқабыққа қан құйылу, мөлдір қабықтың бұлыңғырлануы, көру жүйкесінің атрофиясы, көз алмасының қозғалуы
  • естудің нашарлауы, құлақтың шыңылдауы
  • толық атрио-вентрикулярлы блокада, Гис шоғыры тармағының блокадасы, түйінді аритмиялар, қарыншалық тахикардия, «пируэт» типті көп түрлі қарыншалық пароксизмальді тахикардия
  • лимфангиит
  • жалған жарғақшалы колит
  • бауыр функциясы көрсеткіштерінің жоғарылауы (АСТ, АЛТ, сілтілік фосфатаза, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубинді қоса), сарғаю, холестаз
  • бүйректік тубулярлы некроз
  • бауыр комасы
  • уытты эпидермалық некролиз, көп түрлі эритема, дискоидты қызыл жегі, жалған порфирия
Белгісіз
  • терінің жалпақ жасушалы обыры
  • периостит

Особые указания к применению

Гиперчувствительность
Вифенд® с осторожностью должен назначаться больным с гиперчувствительностью к другим азольным препаратам.

Сердечно-сосудистые нарушения
Применение Вифенда® связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию Вифендом® (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями Вифенд® должен назначаться с осторожностью:
  • врожденное или приобретенное удлинение интервала QT
  • кардиомиопатия, в особенности при наличии сердечной недостаточности
  • синусовая брадикардия
  • существующие аритмии с клиническими симптомами
  • одновременное применение лекарственных средств с установленной способностью удлинять интервал QT. При необходимости и до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.
Гепатотоксичность
При лечении Вифендом® наблюдаются нечастые (0,1 – 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными основными заболеваниями (главным образом, злокачественными заболеваниями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторирование функции печени
Во время лечения Вифендом® рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с Вифендом®, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные явления со стороны почек
У тяжелых больных, получающих Вифенд®, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности.

Мониторирование функции почек
Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять сывороточный уровень креатинина.

Нежелательные явления со стороны зрения
Имеются постмаркетинговые сообщения о длительных побочных явлениях диска зрительного нерва. Эти явления возникали, прежде всего, у пациентов с тяжелыми заболеваниями глаз и/или одновременно назначенными препаратами, которые могут вызвать или участвовать в возникновении этих явлений.

Контроль функции поджелудочной железы
У взрослых и детей с наличием факторов риска по развитию острого панкреатита (например, недавно полученная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) на фоне лечения Вифендом® необходим контроль на предмет развития панкреатита.

Дерматологические нежелательные явления

У пациентов на фоне лечения Вифендом® редко развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При развитии у пациента эксфолиативной кожной реакции лечение Вифендом® должно быть прекращено. Кроме того, лечение Вифендом® было связано с кожными реакциями фоточувствительности. Рекомендуется избегать интенсивного или длительного воздействия солнечных лучей на фоне терапии Вифендом®.

При возникновении фототоксических реакций следует обратиться за консультацией к различным специалистам и направить пациента к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены Вифенда®.

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска на фоне длительной терапии наблюдалось развития плоскоклеточного рака кожи и меланомы.

Для раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи во всех случаях продолжения терапии Вифендом® несмотря на возникновение поражений, обусловленных фототоксическими реакциями, следует регулярно проводить дерматологическое обследование.

Если у пациента развиваются предраковые заболевания или кожные повреждения, характерные для плоскоклеточного рака или меланомы, необходимо решение вопроса об отмене препарата.

Нежелательные явления со стороны скелета
Сообщалось о периостите у пациентов с трансплантатами во время долгосрочной терапии Вифендом®. Если у больного возникла скелетная боль и результаты рентгенологического обследования схожи с периоститом необходимо прервать прием вориконазола.

Длительное лечение
При длительном лечении Вифендом® сообщалось о развитии тяжелых нежелательных явлений, поэтому врачам следует учитывать необходимость ограничения продолжительного применения препарата.

Совместный прием с другими препаратами

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина): Совместный прием вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как вориконазол по ожиданиям значительно повышает концентрации эверолимуса. В данный момент недостаточно данных, для вынесения рекомендаций по дозированию в данной ситуации.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): Совместное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному повышению Cmax и AUCt вориконазола у здоровых субъектов. Какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению этого эффекта, не было установлено. Мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных явлений рекомендуется осуществлять, если вориконазол используется после флуконазола.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4): когда вориконазол принимается вместе с эфавирензой следует повысить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450): рекомендуется тщательный мониторинг уровней фенитоина когда фенитоин принимается вместе с вориконазолом. Совместное использование вориконазола и фенитоина нужно избегать если только польза не превышает риск.

Ритонавир (сильный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Нужно избегать совместного приема вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг дважды в день) только если оценка пользы-риска оправдывает использование вориконазола.

Метадон (субстрат CYP3A4): повышенные концентрации метадона в плазме связаны с токсичностью, включая продление интервала QT. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений и токсичности, связанный с метадоном во время совместного применения. Может быть необходимо снижение дозы метадона.

Краткодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): Следует рассмотреть снижение дозы алфентанила, фентанила и других краткодействующих опиатов схожих по структуре с алфентанилом и метаболизируемых с помощью CYP3A4 (например, суфентанил) при совместном приеме с вориконазолом, так как период полувыведения алфентанила продлен в 4 раза при совместном приеме алфентанила с вориконазолом и совместное использование вориконазола с фентанилом привело к повышению средних значений AUC0-∞ фентанила 1.4 раза. Может быть необходим частый мониторинг нежелательных явлений, связанных с опиатами (включая длительный период обследования дыхательной системы).

Долгодействующие опиаты (субстрат CYP3A4): следует рассмотреть снижение дозы оксикодона и других долгодействующих опиатов метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (например гидрокодон) при совместном приеме с вориконазолом. Частый мониторинг нежелательных явлений связанных с опиатами может быть необходим.

Применение у детей
Безопасность и эффективность у детей младше двух лет не установлена. Вифенд® показан у детей в возрасте два года и старше. Как у детей, так и у взрослых, должны контролироваться функции печени. У детей от 2 до 12 лет может быть ограничена оральная биодоступность вориконазола при наличии нарушенного всасывания и очень низкой массы тела по возрасту. В таком случае рекомендуется внутривенное введение Вифенда®.

Беременность и период лактации
Адекватной информации о применении Вифенда® у беременных женщин нет. Вифенд® не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Выведение Вифенда® с грудным молоком не изучалось. Вифенд® не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции. Таблетки Вифенда® содержат лактозу и не должны назначаться пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Вифенд® может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники.
Аса жоғары сезімталдық
Вифенд® басқа да азолды препараттарға аса жоғары сезімталдығы бар науқастарға абайлап тағайындалуы тиіс.

Жүрек-қантамырлық бұзылулар
Вифендті® қолдану электрокардиограммадағы QТ аралығының ұзаруымен байланысты болады, бұл Вифендпен® ем алып жүрген емделушілерде (осы асқынудың дамуына ықпал ететін кардиоуытты химиялық ем, кардиомиопатия, гипокалиемия және қатарлас ем сияқты көптеген қауіп факторлары бар ауыр науқасқа шалдыққан емделушілерде) сирек болатын қарыншалардың жыпылықтау-дірілдеу жағдайларымен қатар жүреді. Мынадай әлеуетті проаритмиялық жай-күйлері бар емделушілерге Вифенд® сақтықпен тағайындалуы тиіс:
  • туа біткен немесе жүре пайда болған QT аралығының ұзаруы
  • кардиомиопатия, әсіресе, жүрек жеткіліксіздігі болғанда
  • синустық брадикардия
  • клиникалық симптомдарымен бұрыннан бар аритмиялар
  • QT аралығын ұзартуға қабілеттілігі анықталған дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану. Қажет болса, вориконазолмен емдеу басталғанша да, ем кезінде де гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды анықтау және түзету керек.
Гепатоуыттылығы
Вифендпен® емделгенде бауыр тарапынан болатын күрделі реакциялардың жиі емес (0,1-1%) жағдайлары (клиникалық көрініс беретін гепатит, соның ішінде өліммен аяқталатын холестаз және шұғыл сипатты бауыр жеткіліксіздігін қоса) байқалады. Бауыр тарапынан болатын қолайсыз құбылыстар, негізінен, күрделі негізгі аурулары бар (ең алдымен, қатерлі қан аурулары) науқастарда байқалады. Қандай да бір қауіп факторлары жоқ науқастарда, гепатит пен сарғаюды қоса, бауыр тарапынан өткінші реакциялар байқалады. Бауыр функциясының бұзылуы әдетте қайтымды және емдеуді тоқтатқаннан кейін басылады.

Бауыр функциясына мониторинг жасау
Вифендпен® емделу кезінде бауыр функциясын, әсіресе, бауыр сынамаларын және билирубинді ұдайы бақылау ұсынылады. Вифендпен® байланысты болуы мүмкін бауыр ауруларының клиникалық белгілері білінгенде емдеуді тоқтатудың мақсатқа сай болуын талқыға салу қажет.

Бүйрек тарапынан қолайсыз құбылыстар
Вифенд® алатын ауыр науқастарда жедел бүйрек жеткіліксіздігі дамыған жағдайлар байқалды.

Бүйрек функциясына мониторинг жасау
Бүйрек функциясының бұзылу белгілерін анықтау мақсатында науқастарды бақылау керек. Ол үшін зертханалық зерттеулер жүргізу, атап айтқанда, сарысулық креатинин деңгейін анықтау қажет.

Көру тарапынан жағымсыз құбылыстар
Көру жүйкесі дискісінің ұзаққа созылатын жағымсыз құбылыстары туралы постмаркетингтік хабарламалар бар. Бұл құбылыстар, бәрінен бұрын, ауыр көз аурулары бар және/немесе осы құбылыстарды туындатуы және/немесе олардың пайда болуына қатысуы мүмкін препараттар бір мезгілде тағайындалған емделушілерде пайда болған.

Ұйқы безі функциясын бақылау
Жедел панкреатит дамуы бойынша қауіп факторлары бар ересектер мен балалар (мысалы, таяуда алынған химиялық ем, гематопоэздік діңді жасушалар трансплантациясы (ГДЖТ)) Вифендпен® емделу аясында панкреатит дамуы тұрғысынан бақылану қажет.

Дерматологиялық қолайсыз құбылыстар

Емделушілерде Вифендпен® емделу аясында Стивенс-Джонсон синдромы сияқты эксфолиативті тері реакциялары сирек дамыған. Емделушіде эксфолиативті тері реакциясы дамығанда Вифендпен® емдеу тоқтатылуы тиіс. Ол өз алдына, Вифендпен® емдеу терінің фотосезімталдық реакцияларымен байланысты болған. Вифендпен® емделу аясында күн сәулесінің қарқынды немесе ұзақ әсеріне ұшырамауға кеңес беріледі. Фотоуыттану реакциялары пайда болғанда әртүрлі мамандардан кеңесіне жүгініп, емделушіні дерматологқа жолдаған жөн. Вифендті® тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Терінің фотосезімталдық реакциялары және қосымша қауіп факторлары бар емделушілерде ұзаққа созылған ем аясында терінің жалпақ жасушалы обыры немесе меланома дамуы байқалған.

Фотоуыттылық реакцияларынан болатын зақымданулардың пайда болуына қарамастан, Вифендпен® емдеу жалғастырылатын барлық жағдайларда терінің обыр алдындағы ауруларын ертерек анықтау және емдеу үшін ұдайы дерматологиялық тексеру жүргізген жөн.

Егер емделушіде обыр алдындағы аурулар немесе жалпақ жасушалы обырға және меланомаға тән тері зақымданулары дамыса, препаратты тоқтату мәселесін шешу қажет.

Қаңқа тарапынан қолайсыз құбылыстар
Вифендпен® ұзақ мерзімді емдеу кезінде трансплантаттары бар емделушілердегі периостит жөнінде хабарланған. Егер науқаста қаңқа ауруы білінсе және рентгенологиялық тексеру нәтижелері периоститпен ұқсас болса, вориконазол қабылдауды үзу қажет.

Ұзақ емдеу
Вифендпен® ұзақ емдеген кезде ауыр жағымсыз құбылыстардың дамығаны жөнінде хабарлар болған, сондықтан дәрігерлер препараттың ұзақ қолданылуын шектеу қажет екендігін ескеруі керек.

Басқа препараттармен бірге қабылдау

Эверолимус (CYP3A4 субстраты, Р-гликопротеин субстраты): Вориконазолды эверолимуспен бірге қабылдау ұсынылмайды, өйткені вориконазол күтілуіне сай эверолимус концентрацияларын едәуір арттырады. Қазіргі сәтте осы жағдайда дозалануы туралы нұсқау беру үшін деректер жеткіліксіз.

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): Вориконазол мен флуконазолды ішу арқылы бірге қолдану дені сау тұлғалардағы вориконазол Cmax және AUCt мәндерінің едәуір артуына әкелді. Вориконазол мен флуконазол дозаларын азайту және/немесе қолдану жиілігінің қайсысы осы әсердің жоғалуына әкелуі мүмкін екені анықталмаған. Егер вориконазол флуконазолдан кейін пайдаланылса, вориконазолмен байланысты қолайсыз құбылыстарға мониторинг жасау ұсынылады.

Эфавиренз (CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты): вориконазол эфавирензбен бірге қабылданғанда вориконазол дозасын әр 12 сағат сайын 400 мг дейін арттыру керек және эфавиренз дозасы әр 24 сағат сайын 300 мг дейін азайтылуы тиіс.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы): фенитоин вориконазолмен бірге қабылданғанда фенитоин деңгейлеріне мұқият мониторинг жасау ұсынылады. Егер пайдасы қатерінен артық болмаса, вориконазол мен фенитоинді бірге пайдаланбау керек.

Ритонавир (CYP450 күшті индукторы, CYP3A4 тежегіші және субстраты): Егер пайда-қауіп бағасы вориконазол пайдалануды ақтаса ғана, вориконазол мен төмен дозадағы ритонавирді (күніне екі рет 100 мг) бірге қабылдаудан аулақ болу керек.

Метадон (CYP3A4 субстраты): плазмадағы метадон концентрацияларының жоғарылауы, QT аралығының ұзаруын қоса, уыттылығымен байланысты. Бірге қолдану кезіндегі қолайсыз құбылыстарға және метадонмен байланысты уыттылығына жиі мониторинг жасау ұсынылады. Метадон дозасын азайту қажет болуы мүмкін.

Қысқа әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраты): Вориконазолмен бірге қабылдағанда алфентанил, фентанил және құрылымы жағынан алфентанилге ұқсас және CYP3A4 арқылы метаболизденетін қысқа әсер ететін басқа да апиындардың (мысалы, суфентанил) дозаларын азайтуды қарастыру керек, өйткені алфентанилдің жартылай шығарылу кезеңі алфентанилді вориконазолмен бірге қабылдағанда 4 есе ұзарған және вориконазолды фентанилмен бірге пайдалану фентанилдің орташа AUC0-∞ мәндерінің 1.4 есе артуына әкелген. Апиындармен байланысты қолайсыз құбылыстарға жиі мониторинг (тыныс алу жүйесін тексеру кезеңінің ұзаққа созылуын қоса) қажет болуы мүмкін.

Ұзақ әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраты): Вориконазолмен бірге қабылдағанда оксикодон мен CYP3A4 арқылы метаболизденетін ұзақ әсер ететін басқа да апиындардың (мысалы, гидрокодон) дозаларын азайтуды қарастыру керек. Апиындармен байланысты қолайсыз құбылыстарға жиі мониторинг жасау қажет болуы мүмкін.

Балаларда қолдану
Екі жасқа толмаған балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Вифенд® екі жастағы және одан үлкен балаларда көрсетілген. Балаларда да, ересектерде де бауыр функциясы бақылануы тиіс. 2-ден 12 жасқа дейінгі балаларда сіңу бұзылған және жасына қарай дене салмағы өте төмен болса, ішуге арналған вориконазол биожетімділігі шектеулі болуы мүмкін. Мұндай жағдайда Вифендті® көктамыр ішіне енгізу ұсынылады.

Жүктілік және лактация кезеңі
Вифендті® жүкті әйелдерде қолдану жөнінде талапқа сай ақпарат жоқ. Вифендті®, ана үшін күтілетін пайдасы ұрыққа төнетін болжамды қауіптен анық басым болған жағдайларды қоспағанда, жүкті әйелдерде қолдануға болмайды. Вифендтің® ана сүтімен шығарылуы зерттелмеген. Вифендті®, күтілетін пайдасы қатерінен анық асып түсетін жағдайларды қоспағанда, бала емізетін әйелдерде қолдануға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емделу кезінде контрацепцияның тиімді әдістерін тұрақты пайдалануы тиіс. Вифенд® таблеткаларының құрамында лактоза бар, сондықтан ол сирек кездесетін туа біткен лактозаны көтере алмайтын бұзылушылықтары, лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромы бар емделушілерге тағайындалмауы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Вифенд® көз алдының тұмандануын, көру арқылы қабылдаудың бұзылуын/күшеюін және/немесе фотофобияны қоса, көрудің өтпелі және қайтымды нашарлауын тудыруы мүмкін. Мұндай симптомдар болғанда емделушілер, мысалы, автокөлік басқару немесе күрделі техниканы пайдалану сияқты аса қауіпті әрекеттерді орындаудан аулақ болуы тиіс.

Дозировка и способ применения

При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Вифенд® в таблетках, покрытых оболочкой, следует принимать внутрь по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды.

Применение у взрослых и в подгруппе подростков (от 12 до 14 лет с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела)

Терапию следует начинать с внутривенного введения или перорального приема установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

*Относится к пациентам в возрасте 15 лет и старше.

Коррекция дозы

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч внутрь.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь (или 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг перорально каждые 12 ч (со 100 до 200 мг перорально каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг).

Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе.

Дети в возрасте от 2 до <12 лет и подростков (от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг)

Рекомендуемый режим дозирования следующий:

Примечание. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до < 17 лет.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата; возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в два раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг.

Применение препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Коррекция дозы
При недостаточном ответе пациента на лечение доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или с шагом 50 мг при первоначальном использовании максимальной дозы для перорального приема 350 мг). При непереносимости пациентами лечения дозу следует уменьшать с шагом 1 мг/кг (или с шагом 50 мг при первоначальном использовании максимальной дозы для перорального приема 350 мг).

Длительность лечения

Лечение должно быть максимально коротким с учетом клинического ответа пациентов и результатов микологического исследования.

Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.

Применение у пожилых людей
Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Вифенда® при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Вифенда® для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы.

Применение у больных с нарушением функции печени
У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется назначать cтандартную ударную дозу Вифенда®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Вифенд® не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Данные по безопасности Вифенда® у пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или общий билирубин > 5 раз выше верхней границы нормы) представлены в ограниченном объеме. Применение Вифенда® сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей младше 2-х лет
Безопасность и эффективность Вифенда® у детей младше 2 лет не установлена.
Қажет болса вориконазолмен емдеуге дейін және емдеу кезінде гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролитті бұзылуларды анықтап алу және түзету керек.

Қабықпен қапталған Вифенд® таблеткаларын ішке тамақтанудан ең кемінде 1 сағат бұрын немесе тамақтанудан кейін 1 сағаттан соң қабылдаған жөн.

Ересектерде және қосалқы топтағы жасөспірімдерде (12-ден 14 жасқа дейінгілер дене салмағы ≥ 50 кг; 15-тен 17 жасқа дейінгілер дене салмағына байланыссыз) қолданылуы

Емдеуді алғашқы күні-ақ тепе-тең жағдайға жақын сарысудағы концентрациясына жету үшін анықталған қанықтырушы дозадан, көктамыр ішіне немесе ішу арқылы қабылдаудан бастау керек.

Ішке қабылдау кезіндегі жоғары биожетімділігін ескере отырып, клиникалық көрсетілімдері бар болса, препаратты көктамыр ішіне енгізуден ішу арқылы қолдануға көшуге және керісінше болады.

Препаратты дозалау бойынша толық ақпарат кестеде келтірілген:

* 15 жастағы және одан асқан емделушілерге қатысты

Дозаны түзету

Емдеу тиімділігі жеткіліксіз болған кезде демеуші доза әрбір 12 сағат сайын ішке 300 мг-ге дейін арттырылуы мүмкін. Дене салмағы 40 кг-ден аз емделушілерде доза әрбір 12 сағат сайын ішке 150 мг дейін арттырылуы мүмкін.

Егер емделушілер препаратты жоғары дозада көтере алмаса, онда оны әр 12 сағат сайын ішке 50 мг-ден 200 мг-ге дейін (немесе дене салмағы 40 кг-ден аз науқастарда әр 12 сағат сайын 100 мг) сатылап төмендетеді.

Егер вориконазолдың демеуші дозасын ішу арқылы әр 12 сағат сайын 200-ден 400 мг-ге дейін (дене салмағы 40 кг-ден аз науқастарда ішу арқылы әр 12 сағат сайын 100-ден 200 мг-ге дейін) арттырса, фенитоинды вориконазолмен қолдануға болады.

Эфавирензді, егер вориконазолдың демеуші дозасын әр 12 сағат сайын 400 мг дейін арттырып, және эфавиренз дозасы 50%, яғни тәулігіне бір рет 300 мг дейін азайтылса, вориконазолмен бірге қолдануға болады. Вориконазолмен емді тоқтатқаннан кейін эфавирензді бастапқы дозасында қабылдауды жаңғыртқан жөн.

2-ден 12 жасқа дейінгі балалар және жасөспірімдерде (12-ден 14 жасқа дейін дене салмағы <50 кг):

Ұсынылатын дозалау режимі мынадай:

Ескерту. 2 - ден < 12 –ге дейінгі жастағы иммунитеті әлсіреген 112 бала мен 12 - ден < 17 – ге дейінгі жастағы иммунитеті әлсіреген 26 жасөспірімдегі популяциялық фармакокинетикалық талдау мәліметтері нәтижелері бойынша.

Емдеуді препаратты көктамырішілік енгізуден бастау ұсынылады; пероральді қабылдауды тек елеулі түрде клиникалық жақсарудан кейін ғана қарастыруға болады. Вориконазолдың 8 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізген кездегі әсер етуі 9 мг/кг дозада пероральді қабылдаған кездегіге қарағанда, шамамен екі есе жоғары екендігін айта кету керек.

Препараттың 2 - ден 12-ге дейінгі жастағы бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар балаларда қолданылуы зерттелмеген.

Дозасын түзету
Емделушінің емге деген жауабы жеткіліксіз болған кезде дозасы 1 мг/кг қадаммен арттырылуы мүмкін (немесе 350 мг пероральді қабылдау үшін бастапқы ең жоғарғы дозасын пайдаланғанда 50 мг қадаммен). Емделушілерге ем жақпаған кезде дозасын 1 мг/кг қадаммен төмендету керек (немесе 350 мг пероральді қабылдау үшін бастапқы ең жоғарғы дозасын пайдаланғанда 50 мг қадаммен).

Емдеу ұзақтығы

Емдеу емделушілердің клиникалық жауабы мен микологиялық зерттеулер нәтижесін ескере отырып, барынша қысқа болуы тиіс.

Егер бала таблеткаларды жұта алатын болса, дозаны 50 мг еселенген, жақынырақ мг/кг дозаға дейін дөңгелектейді, және бүтін таблеткалар түрінде тағайындайды.

Жоғарырақ дозаларының фармакокинетикасы мен жағымдылығы балаларда зерттелмеген.

Егде жастағыларда қолданылуы
Егде жастағыларда дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек функциясы бұзылған науқастарда қолданылуы
Бүйрек функциясының бұзылуы ішке қабылдаған кезде Вифенд® фармакокинетикасына әсер етпейді. Осыған байланысты, ішке қабылдауға арналған Вифенд® дозасын бүйрек функциясының бұзылуы жеңіл, орташа немесе айқын науқастарда түзету қажет емес. Вориконазол гемодиализде 121 мл/мин клиренсімен шығарылады. Ұзақтығы 4 сағаттық гемодиализ сеансы вориконазолдың елеулі бөлігінің шығарылуына алып келмейді, бұл дозасын түзетуді қажет етпейді.

Бауыр функциясы бұзылған науқастарда қолданылуы
Жеңіл немесе орташа ауырлықтағы бауыр циррозы бар науқастарда (Чайлд-Пью классификациясы бойынша А және В класы) Вифендтің® cтандартты екпінді дозасын тағайындау, ал демеуші дозасын 2 есе төмендету ұсынылады. Созылмалы ауыр бауыр циррозы бар науқастарда (Чайлд-Пью классификациясы бойынша С класы) Вифенд®зерттелген жоқ. Бауыр функциясы биохимиялық көрсеткіштерінің ауытқуы бар науқастарда (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілік фосфатаза (СФ) немесе жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегінен > 5 есе жоғары) Вифендтің® қауіпсіздігі бойынша мәліметтер шектеулі көлемде берілген. Вифендті® қолдану бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауымен және бауыр зақымдануының клиникалық белгілерімен мысалы, сарғаюмен қатар жүреді, және сондықтан бауыр функциясының бұзылуы ауыр науқастарға препараттың уыттылық белгілерін анықтау мақсатында мұқият бақылау жүргізген жөн.

2 жастан кіші балаларда қолданылуы
2 жастан кіші балаларда Вифендтің® қауіпсіздігі және тиімділігі анықталмаған.

Взаимодействие с лекарствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровень вориконазола в плазме значительно снижается при одновременном применении со следующими препаратами:

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax (максимальную концентрацию в плазме) и AUCτ вориконазола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано.

Использование стандартных доз вориконазола с дозами эфавиренза 400 мг или выше 1 раз в день противопоказано. Вориконазол может быть принят вместе с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола буде повышена до 400 мг 2 раза в день и доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в день. Когда лечение вориконазолом будет остановлено начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: циметидин, ранитидин, антибиотики группы макролидов (эритромицин и азитромицин).

Действие вориконазола на другие препараты

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим Вифенд® может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Cmax и AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вифенда® необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Cmax и AUCτ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровня такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вифенда® необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Метадон (субстрат CYP3A4): Повторный прием Вифенда® внутрь (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) повышал Cmax и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% (90% ДИ: 22%, 40%) и 47% (90% ДИ: 38%, 57%), соответственно, у лиц, получающих поддерживающую дозу метадона (30-100 мг однократно в сутки).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4): одновременное применение Вифенда® и альфетанила повышало AUC однократно введенного альфетанила в 6 раз. При одновременном назначении с Вифендом® необходимо решить вопрос о снижении дозы альфетанила и других опиатов короткого действия со сходным с альфетанилом строением и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанил).

Фентанил (субстрат CYP3A4): одновременное применение Вифенда® (400 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг каждые 12 часов на 2-й день) с внутривенным фентанилом (5 µг/кг) приводило к повышению средней AUC0-∞ фентанила в 1.4 раза (в пределах 1.12-1.60 раз). При одновременном назначении Вифенда® и фентанила рекомендуется расширенный и частый контроль пациентов на предмет подавления дыхательной функции и других побочных эффектов, связанных с фентанилом, при необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон (субстрат CYP3A4): одновременное назначение нескольких доз Вифенда® внутрь (400 мг каждые 12 часов в 1-й день с последующими пятью приемами 200 мг каждые 12 часов на 2-4 дни) с однократным приемом 10 мг оксикодона внутрь на 3-й день приводило к повышению средней Cmax и AUC0–∞ оксикодона в 1.7 раз (в пределах 1.4- 2.2 раз) и в 3.6 раза (в пределах 2.7- 5.6 раза), соответственно. Средний период полувыведения оксикодона также повышался в 2 раза (в пределах 1.4-2.5 раза). Снижение дозы оксикодона может потребоваться при терапии Вифендом® во избежание побочных эффектов, связанных с опиоидами. Рекомендуется расширенный и частый контроль на предмет побочных эффектов, связанных с оксикодоном и другими опиатами длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4.

Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение Вифенда® (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и Вифенда® рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вифенд® может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают Вифенд®, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вифенд® может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Несмотря на то, что не было исследований, есть вероятность что вориконазол будет значительно повышать концентрации эверолимуса в плазме.

Совместный прием вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как вориконазол может значительно повысить концентрации эверолимуса.

Статины (субстраты CYP3A4): вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим Вифенд® может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (микросомы печени человека). В связи с этим Вифенд® может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта.

При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): вориконазол повышал Cmax и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно. Вориконазол повышал Cмакс и AUC диклофенака (50 мг однократно) на 114% и 78%, соответственно.

Рекомендуется проведение частого мониторинга нежелательных явлений и токсичности, связанные с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется

Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вифенд® повышает Cmax и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вифенд® не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ дигоксина (0,25 мг один раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вифенд® не оказывает влияния на Cmax и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]): Стандартные дозы Вифенда® и стандартные дозы эфавиренза не должны назначаться одновременно. У здоровых лиц эфавиренз (400 мг орально однократно в сутки) снижал стабильные Cmax и AUCt вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вифенд® в стабильном состоянии (400 мг орально каждые 12 часов 1 день, затем 200 мг орально каждые 12 часов в течение 8 дней) снижал стабильные Cmax и AUCt эфавиренза в среднем на 38% и 44%, соответственно у тех же лиц.

Прием Вифенда® в дозе 300 мг дважды в сутки в сочетании с низкой дозой эфавиренза (300 мг однократно в сутки) не приводил к достаточному воздействию Вифенда®.

После одновременного назначения Вифенда® 400 мг дважды в сутки с эфавирензом 300 мг орально однократно в сутки у здоровых лиц AUCτ вориконазола снижалась на 7 % и Cmax повышалась на 23 %, по сравнению с монотерапией Вифендом® 200 мг дважды в сутки. AUCτ эфавиренза повышалась на 17 % и Cmax была эквивалентна при сравнении с монотерапией эфавирензом 600 мг однократно в сутки. Эти различия не считаются клинически значимыми.

При одновременном назначении Вифенда® с эфавирензом поддерживающая доза Вифенда® должна быть повышена до 400 мг дважды в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена на 50%, например, до 300 мг однократно в сутки. При прекращении лечения Вифендом® необходимо вернуться к исходной дозе эфавиренза.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения Вифенда® и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCτ вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вифенд® (400 мг два раза в сутки) повышает Cmax и AUCτ фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с Вифендом® рекомендуется тщательное мониторирование уровня фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с Вифендом®, если поддерживающая доза последнего увеличена с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCτ вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Cmax и AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении Вифенда® по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении Вифенда® в дозе 400 мг два раза в сутки Cmax и AUCτ, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии Вифендом® в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вифенд® в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUCτ рифабутина на 195% и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с Вифендом®. В этом случае поддерживающую дозу Вифенда® следует повысить с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и Вифендом® рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Cmax и AUCτ вориконазола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы Вифенда® не рекомендуется. Вифенд® повышает Cmax и AUCτ омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вифенд® может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Взаимодействия Вифенда® и флуконазола не установлены. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с Вифендом®, если вориконазол используется постепенно после флуконазола

Оральные контрацептивы (субстраты CYP3A4): Одновременное назначение Вифенда® и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола однократно в сутки) у здоровых женщин приводило к повышению Cmax и AUC этинилэстрадиола (36% и 61% соответственно) и норэтистерона (15% и 53% соответственно). Cмакс и AUC вориконазола повышалась на 14% и 46% соответственно. Другие дозы оральных контрацептивов, нежели 1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола, не изучены. Так как соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается аналогичным при взаимодействии с Вифендом®, их контрацептивная активность возможно не меняется. Рекомендуется контроль побочных явлений, связанных с оральными контрацептивами при одновременном назначении.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ вориконазола. Вифенд® существенно не влияет на Cmax, Сmin и AUCτ индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы ВИЧ протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Вифенд® может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения Вифенда® с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (субстраты, ингибиторы CYP3A4 или CYP450): метаболизм вориконазола может ингибироваться делавирдином. Метаболизм вориконазола может индуцироваться невирапином. Вориконазол может также ингибировать метаболизм НИОТ. Пациенты должны тщательно контролироваться, а предмет токсичности препаратов при одновременном назначении Вифенда® и НИОТ.
Вориконазол фармакокинетикасына басқа препараттардың ықпалы

Вориконазол Р450 цитохромы изоферменттері - СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4 әсер етуімен метаболизденеді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары, тиісінше, плазмадағы вориконазол концентрацияларының жоғарылауын немесе төмендеуін туғызуы мүмкін.

Вориконазолдың плазмадағы деңгейі келесі препараттармен бір мезгілде қолданғанда едәуір төмендейді:

Рифампицин (тәулігіне бір рет 600 мг) вориконазолдың Смах (плазмадағы ең жоғары концентрациясы) және АUС мәнін, тиісінше, 93 және 96 төмендетеді. Вориконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді.

Карбамазепин және ұзақ әсер ететін барбитураттар (мысалы, фенобарбитал), олардың өзара әрекеттесуі зерттелмесе де, плазмадағы вориконазол концентрацияларын едәуір төмендетуі ықтимал. Вориконазолды карбамазепинмен және ұзақ әсер ететін барбитураттармен бір мезгілде қолдану қарсы көрсетілімді.

Вориконазолдың стандартты дозаларын күніне 1 рет 400 мг немесе одан жоғары эфавиренз дозаларымен пайдалану қарсы көрсетілімді. Егер вориконазолдың демеуші дозасы күніне 2 рет 400 мг дейін арттырылса және эфавиренз дозасы күніне 1 рет 300 мг дейін азайтылса, вориконазолды эфавирензбен бірге қабылдауға болады. Вориконазолмен емделу тоқтатылса, эфавиренздің бастапқы дозасы қалпына келтірілуі тиіс.

Аздаған фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі немесе елеулі өзара әрекеттесу болмауы ескеріліп, келесі препараттардың: циметидин, ранитидин, макролидтер тобы антибиотиктерінің (эритромицин және азитромицин) дозаларын түзету талап етілмейді.

Вориконазолдың басқа препараттарға әсер етуі

Вориконазол Р450 цитохромының изоферменттері - СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4 белсенділігін тежейді. Осыған орай, Вифенд® осы СҮР450 изоферменттерімен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрацияларын арттыра алады.

Вориконазолмен өзара әрекеттесуі төменде аталған келесі препараттардың қандағы концентрацияларының артуына әкелуі мүмкін. Осыған орай, оларды бір мезгілде қолданғанда тұрақты бақылау және/немесе дозаларын түзету қажет.

Циклоспорин (СҮР3А4 субстраты): бүйрек трансплантациясы жасалған және тұрақты жағдайда болатын емделушілерде вориконазол циклоспориннің Сmах және АUС, мәндерін, кем дегенде, тиісінше, 13 және 70 арттырады. Вифенд® циклоспорин алатын науқастарға тағайындалғанда циклоспорин дозасын екі есе азайту және оның плазмадағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Циклоспорин концентрацияларын арттыру нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вифенд® тоқтатылғаннан кейін циклоспорин деңгейлерін бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек.

Такролимус (СҮР3А4 субстраты): вориконазол такролимустың (0,1 мг/кг бір рет) Сmах пен АUС (соңғы сандық өлшемге дейінгі концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданы) мәндерін, тиісінше, 117 және 221 арттырады. Вифенд® такролимус алатын науқастарға тағайындалғанда соңғысының дозасын үштен бірге дейін азайту және оның плазмадағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вифенд® тоқтатылғаннан кейін такролимус концентрациясын бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек.

Метадон (СҮР3А4 субстраты): Вифендті® ішке қайта қабылдау (1 күн бойы әр 12 сағат сайын 400 мг, артынан 4 күн бойы әр 12 сағат сайын 200 мг) метадонның демеуші дозасын алатын тұлғаларда (тәулігіне бір рет 30-100 мг) фармакологиялық белсенді R-метадонның Сmах және АUС мәндерін, тиісінше, 31% (90% СА: 22%, 40%) және 47% (90% СА: 38%, 57%) арттырған.

Қысқа әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары): Вифенд® пен альфетанилді бір мезгілде қолдану бір рет енгізілген альфетанил AUC-ын 6 есе арттырды. Вифендпен® бір мезгілде тағайындалғанда альфетанил дозасын және құрылымы альфетанилге ұқсас және CYP3A4 арқылы метаболизденетін қысқа әсер ететін басқа апиындардың (мысалы, суфентанил) дозасын азайту мәселесін шешу қажет.

Фентанил (CYP3A4 субстраты): Вифендті® (1-ші күні әр 12 сағат сайын 400 мг, артынша 2-ші күні әр 12 сағат сайын 200 мг) көктамырішілік фентанилмен (5 µг/кг) бір мезгілде қолдану фентанилдің орташа AUC0-∞ мәнінің 1.4 есе артуына (1.12-1.60 есе шегінде) әкелген. Вифенд® пен фентанил бір мезгілде тағайындалғанда фентанилмен байланысты тыныс алу функциясының бәсеңдеуі және басқа да жағымсыз әсерлер тұрғысынан кеңейтілген әрі жиі бақылау ұсынылады, қажет болса, фентанил дозасы азайтылуы тиіс.

Оксикодон (CYP3A4 субстраты): Вифендтің® ішке қабылданатын бірнеше дозасын (1-ші күні әр 12 сағат сайын 400 мг, кейіннен 2-4 күндері әр 12 сағат сайын бес рет қабылданатын 200 мг) бір мезгілде тағайындауды 10 мг оксикодонды бір рет ішке қабылдауға ұластыру 3-ші күні оксикодонның орташа Cмакс мен AUC0–∞ мәндерінің, тиісінше, 1.7 есе (1.4- 2.2 есе шегінде) және 3.6 есе (2.7-5.6 есе шегінде) артуына әкелген. Оксикодонның орташа жартылай шығарылу кезеңі де 2 есе ұзарған (1.4-2.5 есе шегінде). Вифендпен® емделгенде апиындармен байланысты жағымсыз әсерлерге жол бермес үшін оксикодон дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Оксикодонмен және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ұзақ әсер ететін басқа апиындармен байланысты жағымсыз әсерлері тұрғысынан кеңейтілген және жиі бақылау ұсынылады.

Варфарин (СҮР2С9 субстраты): Вифендті® (тәулігіне 2 рет 300 мг) варфаринмен (бір рет 30 мг) бір мезгілде қолдану протромбин уақытының 93% дейін ұзаруымен қатар жүрген. Варфарин мен Вифендті® бір мезгілде тағайындағанда протромбин уақытын бақылау ұсынылады.

Басқа да ішуге арналған антикоагулянттар, мысалы, фенпрокумон, аценокумарол (СҮР2С9, СҮР3А4 субстраттары): Вифенд® плазмадағы кумариндер концентрациялары мен протромбин уақытының артуын туындатуы мүмкін. Егер кумарин препараттарын алатын науқастарға Вифенд® тағайындалса, қысқа аралықтардағы протромбин уақытын бақылау және антикоагулянттар дозаларын тиісті үлгіде таңдау қажет.

Сульфонилмочевина туындылары (СҮР2С9 субстраты): Вифенд® сульфонилмочевина туындыларының (мысалы, толбутамид, глипизид және глибенкламид) плазмадағы концентрацияларын арттыруы және гипогликемия тудыруы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкоза деңгейлерін мұқият бақылау қажет.

Зерттеулердің болмауына қарамастан, вориконазолдың плазмадағы эверолимус концентрацияларын едәуір арттыру ықтималдығы бар.

Вориконазол мен эверолимусты бірге қабылдауға болмайды, өйткені вориконазол эверолимус концентрациясын едәуір арттыруы мүмкін.

Статиндер (СҮР3А4 субстраттары): вориконазол ловастатин метаболизмін (адам бауырының микросомаларында) тежейді. Осыған орай, Вифенд® СҮР3А4 әсер етуімен метаболизденетін статиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданғанда статин дозасын түзетудің мақсатқа сай болуын бағалау ұсынылады. Статиндер деңгейінің жоғарылауы кейде рабдомиолиз дамуымен қатар жүрген.

Бензодиазепиндер (СҮР3А4 субстраттары): клиникалық зерттеулерде өзара әрекеттесуі зерттелмесе де, вориконазол мидазолам метаболизмін (адам бауырының микросомалары) тежейді. Осыған орай, Вифенд® СҮР3А4 әсер етуімен метаболизденетін бензодиазепиндердің (мидазолам, триазолам, алпразолам) плазмалық деңгейлерін арттыруы және ұзаққа созылатын тыныштандырғыш әсерін дамытуы мүмкін.

Осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда бензодиазепин дозасын түзетудің мақсатқа сай болуын талқыға салу ұсынылады.

Қабіршөп алкалоидтары (СҮР3А4 субстраттары): вориконазол плазмадағы қабіршөп алкалоидтарының (мысалы, винкристин және винбластин) мөлшерін арттыруы және нейроуыттылық тудыруы мүмкін. Қабіршөп алкалоидтарының дозасын түзетудің мақсатқа сай болуын талқыға салу ұсынылады.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП): вориконазол ибупрофеннің (бір рет 400 мг) Cmax және AUC мәндерін, тиісінше, 20% және 100% арттырды. Вориконазол диклофенактың (бір рет 50 мг) Cmax және AUC мәндерін, тиісінше, 114% және 78% арттырған.

ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз құбылыстарға және уыттануға жиі мониторинг жасау ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Вориконазолды мынадай препараттармен бір мезгілде қолданғанда елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі анықталмаған, сондықтан олардың дозаларын түзету қажет емес

Преднизолон (СҮР3А4 субстраты): Вифенд® преднизолонның (бір рет 60 мг) Сmах және АUС мәндерін, тиісінше, 11% және 34% арттырады. Дозаны түзету ұсынылмайды.

Дигоксин (Р-гликопротеин арқылы тасымалдау): Вифенд® дигоксиннің (тәулігіне бір рет 0,25 мг) Сmах және АUСt мәндеріне елеулі ықпалын тигізбейді.

Микофенол қышқылы (УДФ-глюкуронилтрансфераза субстраты): Вифенд® микофенол қышқылының (бір рет 1 г) Сmах және АUСt мәндеріне ықпалын тигізбейді.

Эфавиренз (нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіші [CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты]): Вифендтің® стандартты дозалары мен эфавиренздің стандартты дозалары бір мезгілде тағайындалмауы тиіс. Дені сау тұлғаларда эфавиренз (тәулігіне бір рет ішуге 400 мг) вориконазолдың тұрақтанған Cmax және AUCt мәндерін, орта есеппен, 61% және 77% төмендеткен. Вифенд® тұрақты жағдайда (1-ші күні әр 12 сағат сайын ішуге 400 мг, сосын 8 күн бойы әр 12 сағат сайын ішуге 200 мг) тура сол тұлғаларда эфавиренздің тұрақты Cmax және AUCt мәндерін, орта есеппен, тиісінше 38% және 44% төмендеткен.

Вифендті® 300 мг дозада тәулігіне екі рет эфавиренздің (тәулігіне бір рет 300 мг) төмен дозасымен үйлестіріп қабылдау Вифендтің® жеткілікті әсеріне әкелмеген.

Тәулігіне екі рет 400 мг Вифенд® тәулігіне бір рет ішуге арналған 300 мг эфавирензбен бір мезгілде тағайындалғаннан кейін, тәулігіне екі рет 200 мг Вифенд® монотерапиясымен салыстырғанда, дені сау тұлғалардағы вориконазол AUCτ 7 % төмендеген және Cmax 23 % жоғарылаған. Тәулігіне бір рет 600 мг эфавиренз монотерапиясымен салыстырғанда, эфавиренз AUCτ 17 % ұлғайып, Cmax баламалы болған. Бұл айырмашылықтар клиникалық мәнді болып саналмайды.

Вифенд® эфавирензбен бір мезгілде тағайындалғанда Вифендтің® демеуші дозасы тәулігіне екі рет 400 мг дейін арттырылуы тиіс, эфавиренз дозасы, мысалы, тәулігіне бір рет 300 мг дейін 50% азайтылуы тиіс. Вифендпен® емдеу тоқтатылғанда эфавиренздің бастапқы дозасына оралу қажет.

Фенитоин (СҮР2С9 субстраты және СҮР450 қуатты индукторы): Вифенд® пен фенитоинді, күтілетін пайдасы болжамды қатерінен басым болған жағдайларды қоспағанда, бір мезгілде қолданбау керек.

Фенитоин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазол Сmах пен АUСt мәндерін, тиісінше, 49% және 69% төмендетеді. Вифенд® (тәулігіне екі рет 400 мг) фенитоиннің (тәулігіне бір рет 300 мг) Сmах және АUСt мәндерін, тиісінше, 67% және 81% арттырады. Фенитоинді Вифендпен® бір мезгілде қолданғанда плазмадағы фенитоин деңгейіне мұқият мониторинг ұсынылады. Фенитоинді Вифендпен®, егер соңғысының демеуші дозасы әр 12 сағат сайын ішуге арналған 200-ден 400 мг дейін арттырылған болса (дене салмағы 40 кг-ден аз емделушілерде әр12 сағат сайын ішуге арналған 100-ден 200 мг дейін), бірге қолдануға болады.

Рифабутин (СҮР450 индукторы): рифабутин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың (тәулігіне екі рет 200 мг) Сmах пен АUСt мәндерін, тиісінше, 69% және 78% төмендетеді. Рифабутин бір мезгілде тағайындалғанда тәулігіне 2 рет 350 мг дозадағы вориконазол Сmах және АUСt , тәулігіне 2 рет 200 мг дозадағы Вифендті® бөлек қолдану кезіндегі көрсеткіштерінен 96% және 68% құрайды. Вифенд® тәулігіне екі рет 400 мг дозада қолданылғанда Сmах пен АUСt, тәулігіне 2 рет 200 мг дозадағы Вифендпен® монотерапия кезіндегіден, тиісінше, 104% және 87% жоғары. Вифенд® тәулігіне 2 рет 400 мг дозада рифабутиннің Сmах және АUСt мәндерін, тиісінше, 195% және 331% арттырады. Егер емнен күтілетін пайдасы қатерінен басым болса, рифабутинді Вифендпен® бір мезгілде қолдануға болады. Бұл жағдайда Вифендтің® демеуші дозасын әр 12 сағат ішке қабылданатын 200-ден 350 мг дейін (дене салмағы 40 кг-ден аз науқастарда әр 12 сағат сайын ішке 100-ден 200 мг дейін) арттыру керек. Рифабутинмен және Вифендпен® бір мезгілде емделгенде толық қан талдауын жүйелі жасап, рифабутиннің қолайсыз әсерлерін (мысалы, увеит) бақылау ұсынылады.

Омепразол (СҮР2С19 тежегіші; СҮР2С19 және СҮР3А4 субстраты): омепразол (тәулігіне бір рет 40 мг) вориконазолдың Сmах және АUСt мәндерін, тиісінше, 15% және 41% арттырады. Вифенд® дозасын түзету ұсынылмайды. Вифенд® омепразолдың Сmах пен АUСt мәндерін, тиісінше, 116% және 280% арттырады. Вифендті® омепразол алатын науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын екі есе азайту ұсынылады. Вифенд® СҮР2С19 субстраттары болып табылатын протон сорғысының басқа блокаторларының метаболизмін де тежеуі мүмкін.

Вифенд® пен флуконазолдың өзара әрекеттесуі анықталмаған. Егер вориконазол флуконазолдан кейін біртіндеп пайдаланылса, Вифендпен® байланысты қолайсыз құбылыстарға мониторинг жасау ұсынылады.

Ішуге арналған контрацептивтер (CYP3A4 субстраттары): Вифенд® пен ішуге арналған контрацептивті (тәулігіне бір рет 1 мг норэтистерон мен 0.035 мг этинилэстрадиол) бір мезгілде тағайындау дені сау әйелдерде этинилэстрадиол (тиісінше, 36% және 61%) және норэтистерон (тиісінше, 15% және 53%) Cmax және AUC мәндерінің артуына әкелген. Вориконазол Cмакс және AUC, тиісінше, 14% және 46% жоғарылаған. 1 мг норэтистерон мен 0.035 мг этинилэстрадиолға қарағанда, ішуге арналған контрацептивтердің басқа да дозалары зерттелмеген. Вифендпен® өзара әрекеттесу кезінде норэтистерон мен этинилэстрадиол арасындағы қатынас ұқсас болып қала беретіндіктен, олардың контрацептивтік белсенділігі өзгермеуі мүмкін. Бір мезгілде тағайындағанда ішуге арналған контрацептивтермен байланысты жағымсыз құбылыстарын бақылау ұсынылады.

Индинавир (СҮР3А4 тежегіші және субстраты): индинавир (тәулігіне үш рет 800 мг) вориконазол Сmах пен АUСt мәндеріне елеулі ықпалын тигізбейді. Вифенд® индинавирдің (тәулігіне 3 рет 800 мг) Сmах, Сmin және АUСt мәндеріне елеулі әсер етпейді.

АИВ протеазасының басқа тежегіштері (СҮР3А4 субстраттары және тежегіштері): Вифенд® АИВ протеазасы тежегіштерінің (мысалы, саквинавир, ампренавир және нелфинавир) метаболизмін тежеуі мүмкін. АИВ протеазасы тежегіштері вориконазол метаболизмін бәсеңдетуі мүмкін. Вифендті® АИВ протеазасы тежегіштерімен бір мезгілде қолданған жағдайда болжамды уытты әсерлерін анықтау мақсатында бақылау керек.

Басқа да кері транскриптазаның нуклеозидті емес тежегіштері (КТНТ) (СҮР3А4 немесе СҮР450 субстраттары, тежегіштері): вориконазол метаболизмін делавирдин тежеуі мүмкін. Вориконазол метаболизмі невирапинмен индукциялана аладын. Вориконазол КТНТ метаболизмін де тежеуі мүмкін. Емделушілер Вифенд® пен КТНТ бір мезгілде тағайындалғанда препараттардың уыттылығы тұрғысынан мұқият бақылануы тиіс.

Передозировка вифендом в таблетках

Симптомы: усиление побочных реакций.

Лечение: антидот Вифенда® неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Возможное проведение промывания желудка.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.
Симптомдары: жағымсыз реакциялардың күшеюі.

Емі: Вифендтің® у қайтарғысы белгісіз. Артық дозалану жағдайында симптоматикалық және демеуші ем көрсетілген. Асқазанды шаю шарасын жүргізуге болады.

Вориконазол 121 мл/мин клиренсімен гемодиализ кезінде шығарылады.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При пероральном применении ударных доз вориконазола концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1 – 2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости.

Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4.

Индивидуальная изменчивость фармакокинетики вориконазола высокая.

Исследования указывают, что CYP2C19 играет ключевую роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент показывает генетический полиморфизм. Например, 15-20% азиатского населения, возможно являются «медленными метаболизаторами». У представителей кавказской национальности и негроидной расы доля «медленных метаболизаторов» составляет 3-5%. Исследования, проведенные на кавказских и японских здоровых субъектах показали, что у «медленных метаболизаторов» действие вориконазола (AUCt) в среднем в 4 раза выше, чем у их гомозиготных сверстников – «быстрых метаболизаторов». У субъектов являющихся гетерозиготными «быстрыми метаболизаторами» действие вориконазола, в среднем, в 2 раза выше, чем у их сверстников-гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного перорального применения вориконазола примерно 83% дозы обнаруживают в моче. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол
Профиль безопасности и концентрации вориконазола в плазме, наблюдаемые у мужчин и женщин, были схожими. Поэтому нет необходимости в изменении дозы в зависимости от пола.

Пожилые больные
Была установлена взаимосвязь между концентрациями вориконазола в плазме и возрастом. Однако, профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых больных был одинаковым и поэтому нет никакой необходимости в изменении дозы для пожилых больных.

Пациенты детского возраста
Действие вориконазола у большинства больных подростков было сравнимо с действием вориконазола у взрослых, получающих такие же схемы приема лекарства. Однако сниженное действие вориконазола наблюдалось у некоторых пациентов раннего подросткового возраста с низкой массой тела, по сравнению со взрослыми. Возможно, у этих субъектов путь метаболизма вориконазола более сходен с путем метаболизма у детей, чем у взрослых. На основе популяционного фармакокинетического анализа 12-14-летние подростки с массой тела менее 50 кг должны принимать детские дозы препарата.

Почечная недостаточность
В исследовании с однократной пероральной дозой (200 мг) субъекты с нормальной почечной функцией и с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл/мин), показано, что на фармакокинетику вориконазола почечная недостаточность повлияла незначительно. Связывание вориконазола с белками плазмы крови было сопоставимо у пациентов с разной степенью нарушения функции почек.

Печеночная недостаточность
После приема однократной пероральной дозы вориконазола (200 мг) у субъектов с циррозом печени от легкой до средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC был на 233% выше по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. На связь вориконазола с белками плазмы не повлияла печеночная недостаточность. При длительном применении вориконазола AUCt, был одинаков у субъектов со средней степенью тяжести цирроза печени (Класс В по Чайлд-Пью) принимающих вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг дважды в день и у субъектов с нормальной функцией печени, которые получали вориконазол по 200 мг дважды в день. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой степенью цирроза печени (Класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.
Екпінді дозаларын ішу арқылы қолданған кезде плазмадағы вориконазол концентрациялары алғашқы 24 сағат ішінде тепе-тең шамаға жақындайды. Егер науқас екпінді дозаны қабылдамаса, вориконазолды тәулігіне 2 рет қайталап қолданғанда препараттың жинақталуы жүреді, ал көптеген емделушілерде плазмадағы тепе-тең концентрацияларына 6-шы күнге қарай жетеді. Вориконазол ішке қабылданғаннан кейін тез және іс жүзінде толық сіңеді. Плазмада ең жоғары қанығу деңгейіне (Сmах) оны қабылдағаннан кейін 1-2 сағаттан соң жетеді. Ішке қабылдаған кезде вориконазолдың биожетімділігі 96-ды құрайды. Вориконазолды майлы тағаммен бірге қайталап қабылдаған кезде Сmах және АUС, тиісінше, 34-ға және 24-ға төмендейді. Вориконазолдың сіңуі асқазан сөлінің рН-на байланысты болмайды.

Вориконазолдың таралу көлемі тепе-тең жағдайда 4,6 кг/л құрайды, бұл препараттың тіндерде белсенді таралуын көрсетеді. Вориконазол жұлын сұйықтығында анықталады.

Плазма ақуыздарымен байланысуы – 58.

Вариконазол Р450 цитохромының бауыр изоферменттері - СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4 әсер етуімен метаболизденеді.

Вориконазолдың фармакокинетикасының жекелей өзгергіштігі жоғары.

Зерттеулер вориконазол метаболизмінде CYP2C19 маңызды рөл атқаратынын көрсетті. Бұл фермент генетикалық полиморфизмді көрсетеді. Мысалы, азия тұрғындарының 15-20% «баяу метаболизаторлар» болып табылуы мүмкін. Кавказ ұлты және негроидты нәсіл өкілдерінде «баяу метаболизаторлардың» үлесі 3-5% құрайды. Кавказдық және жапондық дені сау субъектілерде жүргізілген зерттеулер вориконазолдың «баяу метаболизаторлардағы» әсерінің (AUCt) гомозиготалы замандастары – «жылдам метаболизаторларға» қарағанда, орташа 4 есе жоғары болатынын көрсетті. Гетерозиготалы «жылдам метаболизаторлар» болып табылатын субъектілерде вориконазолдың әсері, гомозиготалы замандастары – «жылдам метаболизаторларға» қарағанда орташа 2 есе жоғары.

Вориконазолдың негізгі метаболиті – N тотығы, оның үлесі плазмада айналатын метаболиттер арасында 72 құрайды. Бұл метаболиттің зеңге қарсы белсенділігі тым аз және вориконазол әсеріне үлесін қоспайды. Препараттың 2-дан аз дозасы өзгермеген күйде несеппен шығарылады. Вориконазолды ішу арқылы қайталап қолданғаннан кейін шамамен 83 несептен табылады. Жалпы дозасының үлкен бөлігі ( 94) ішу арқылы қолданғаннан кейін алғашқы 96 сағат ішінде шығарылады. Вориконазолдың терминальді жартылай шығарылу кезеңі дозаға байланысты және препаратты ішке 200 мг дозада қабылдаған кезде шамамен 6 сағатты құрайды. Фармакокинетикасының дозаға байланысты болмауынан, терминальді жартылай шығарылу кезеңі вориконазолдың жиналғанын немесе шығарылғанын алдын ала жорамалдауға мүмкіндік бермейді.

Емделушілердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы
Ерлер мен әйелдерде байқалған қауіпсіздік бей іні және плазмадағы вориконазолдың концентрациялары ұқсас болды. Сондықтан жынысқа байланысты дозаны өзгерту қажет емес.

Егде жастағы науқастар
Плазмадағы вориконазол концентрациялары мен жас арасындағы өзара байланыс байқалды. Алайда жас және егде науқастарда вориконазолдың қауіпсіздік бейіні бірдей болды, сондықтан да егде жастағы науқастарда дозасын өзгертудің еш қажеттілігі жоқ.

Балалар жасындағы емделушілер
Науқас жасөспірімдердің көпшілігінде вориконазол әсері дәрілер қабылдаудың сондай сызбаларын алатын ересектердегі вориконазол әсерімен салыстырмалы болды. Алайда, дене салмағы төмен ерте жастағы жасөспірімдер емделушілерде вориконазол әсерінің, ересектермен салыстырғанда, төмен екені байқалды. Сондықтан осы тұлғалар вориконазолды ересектер сияқты емес, балалар сияқты метаболиздеуі мүмкін. Қауымдық фармакокинетикалық талдау негізінде салмағы 50 кг-ден аз 12-14 жастағы жасөспірімдер препараттың балаларға арналған дозаларын қабылдауы тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі
Ішуге арналған бір реттік дозасымен (200 мг) жүргізілген зерттеуде бүйрек функциясы қалыпты және бүйрек функциясының бұзылуы жеңілден (креатинин клиренсі 41-60 мл/мин) ауыр дәрежеге дейінгі (креатинин клиренсі < 20 мл/мин) тұлғалар бүйрек жеткіліксіздігінің вориконазол фармакокинетикасына елеулі ықпал етпегенін көрсетті. Вориконазолдың қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы бүйрек функциясының бұзылуы әртүрлі дәрежесіндегі емделушілдердегі сияқты болды.

Бауыр жеткіліксіздігі
Ішуге арналған бір реттік дозасынан (200 мг) кейін, жеңілден орташа дәрежеге дейінгі бауыр циррозына (Чайлд-Пью жіктемесі бойынша А және В кластары) шалдыққан тұлғаларда AUC, бүйрек функциясы қалыпты тұлғалармен салыстырғанда, 233% жоғары болды. Вориконазолдың ақуыздармен байланысына бауыр жеткіліксіздігі ықпалын тигізбеген. Вориконазолды ұзақ уақыт қолданғанда AUCt күніне екі рет 100 мг вориконазолдың демеуші дозаларын қабылдаған бауыр циррозының ауыр дәрежесіндегі (Чайлд-Пью бойынша В класы) тұлғаларда және күніне екі рет 200 мг-ден вориконазолды қабылдаған бүйрек функциясы қалыпты тұлғаларда бірдей болды. Бауыр циррозының ауыр дәрежесіндегі (Чайлд-Пью бойынша С класы) науқастарға қатысты препараттың фармакокинетикасы бойынша деректер жоқ.

Фармакодинамика

Вифенд® – это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия Вифенда® связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Вифенд® обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность Вифенда® в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях Вифенда® от 0,05 до 2 мкг/мл.

Выявлена активность Вифенда® в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.
Вифенд® – бұл триазол құрылымды антибиотиктер тобына жататын әсер ету ауқымы кең зеңдерге қарсы препарат.

Вифендтің® әсер ету механизмі зеңдік Р450 цитохромы арқылы 14-стерол деметилдену тежелісімен байланысты; бұл реакция эргостерол биосинтезінің шешуші сатысы болып табылады. Вифендтің® зеңге қарсы белсенділігі кең ауқымды және Candida spp. (флуконазолға төзімді C.krusei штамдарын және төзімді C.glabrata мен C.albicans штамдарын қоса) қатысты белсенді, барлық зерттелген Aspergillus spp. штамдарына, сондай-ақ бұрыннан бар зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығы шектеулі Scedosporium немесе Fusarium қоса, соңғы уақытта өзекті болып кеткен патогенді зеңдерге қатысты фунгицидті әсері бар.

Клиникалық тиімділігі A.flavus, A.fumigatus, A.terreus, A.niger, A.nidulans, Candida spp., қоса, C.аlbicаns, C.dubliniensis, C.glabrata, C.inconspicua, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis және C.guilliermondii, Scedosporium spp. қоса, S.apiospermum, S.prolificans қоса, және Fusarium spp. қоса, Aspergillus spp. туғызған жұқпалар кезінде көрініс берді.

Препарат қолданылған басқа да зеңді жұқпалар (жиі – ішінара немесе толық жауаппен) өзінде Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Сonidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis қоса және T. Beigelii қоса, Trichosporon spp. туғызған жұқпалардың жекелеген жағдайларын қамтыды.

Вифендтің® клиникалық Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum штамдарына қатысты белсенділігі көріністелді. Көптеген штамдардың өсуі Вифендтің® 0,05-тен 2 мкг/мл дейінгі концентрацияларында бәсеңдеген.

Вифендтің® Curvularia spp. және Sporothrix spp. қатысты белсенділігі анықталған, алайда оның клиникалық мәні белгісіз.

Упаковка и форма выпуска

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 2 упаковки вместе с инструкцией по медицинскому приме¬нению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из кар¬тона.
Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 7 таблеткадан. 2 қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салады.